Riassunto analitico
L’obesità è una condizione caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso corporeo. L’indice di riferimento per definire la condizione di obesità è l’IMC, che è il rapporto tra il peso della persona espresso in chilogrammi e il quadrato della sua altezza espresso in metri. L’obesità è un problema di salute pubblico, in quanto comporta numerose complicanze sanitarie di grave entità come patologie cardio-vascolari e diabete mellito di tipo II. Considerando che la percentuale di persone obese è in costante crescita, risulta di fondamentale importanza sviluppare trattamenti efficaci per questa condizione. I trattamenti possibili sono di varie tipologie e vengono scelti in base alla gravità della condizione: la restrizione dietetica associata al costante esercizio fisico è sempre consigliabile, ma esistono dei casi in cui non è sufficiente. Il National Institute for Health and Care Excellence ha definito che il trattamento farmacologico è consigliabile quando l’IMC è superiore a 25, mentre il trattamento chirurgico è consigliabile quando l’IMC è superiore a 35. Il trattamento farmacologico dell’obesità è costituito da molecole già disponibili sul mercato e da molecole in fase di studio. I meccanismi d’azione di queste molecole ad azione anti-obesità possono essere suddivise in due gruppi: quelle ad azione centrale e quelle ad azione periferica. Le prime sono molecole che, agendo a livello dei centri della fame e della sazietà ipotalamici, determinano una riduzione dell’appetito. Le sensazioni di fame e sazietà sono regolate dalla concentrazione ematica di specifici ormoni e neurotrasmettitori. Nel periodo post-prandiale, le cellule entero-endocrine secernono CCK, la quale stimola l’attivazione del recettore per il peptide Y e del CART, mentre inibisce l’attivazione del recettore per gli endo-cannabinoidi e l’espressione dell’MCH. Nel periodo post-prandiale viene secreta la leptina dagli adipociti, la quale favorisce l’attivazione del PYR e del CART. Il legame del peptide Y con il suo recettore determina un segnale elettrico che, attraverso il nervo vago, arriva all’ipotalamo, dove causa l’inibizione del senso della fame. Nel periodo pre- prandiale invece non vengono secrete CCK e leptina, bensì endo-cannabinoidi e grelina, i quali inibiscono l’azione della leptina e della CCK, favorendo l’espressione del CB1R e dell’MCH. Gli endo-cannabinoidi, una volta legati al CB1R, determinano un segnale elettrico che, attraverso il nervo vago, arriva all’ipotalamo, dove causa il senso della fame. Alcune molecole per il trattamento dell’obesità hanno azione a livello degli ormoni appena definiti: composti ad azione agonista sui recettori per la CCK, per la leptina e per il peptide Y e molecole ad azione antagonista sui recettori per gli endo-cannabinoidi, per la grelina e per il MCH. Esistono altre molecole sempre ad azione centrale, che agiscono su recettori di ormoni diversi da quelli già definiti: molecole simpatico-mimetiche che favoriscono l’azione di stimolo della spesa energetica da parte dei neurotrasmettitori dopamina e noradrenalina, molecole ad azione agonista sui recettori 5-HT2c per la serotonina, per il GLP-1, per il GIP e per l’OXM. Questi ultimi tre ormoni sono secreti dalle cellule entero-endocrine nel periodo post-prandiale ed hanno un’azione centrale di inibizione del senso della fame. Il trattamento farmacologico periferico invece si basa su molecole che agiscono a vari livelli: alcune hanno un’azione di inibizione delle lipasi, di specifiche metallo-proteasi (MetAp2), del DGAT-1 (enzima fondamentale nella sintesi dei trigliceridi) e dell’11βHSD, enzima chiave nell’attivazione dei glucocorticoidi. Altre attivano gli enzimi definiti sirtuine. Oltre ai trattamenti farmacologici tradizionali, si stanno studiando strategie che coinvolgono l’uso di specifici estratti vegetali e la modifica del microbiota attraverso l'uso di probiotici.
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Abstract
Obesity is a condition characterized by an excessive accumulation of body fat. The measure for classifying obesity is BMI (body mass index), that is defined as the weight in kilograms divided by the square of the height in metres. Obesity is a public health problem, because it is associated with many co-morbidities, such as cardio-vascular diseases and type 2 diabetes. The percentage of obese people is increasing more and more and the social costs of the co-morbidities’ treatment is great, so it is essential to find efficacious obesity’s treatment. The possible treatments are various and they are chosen through the evaluation of the condition’s gravity: the diet restriction associated with regular physical exercises is always recommended, but sometimes they are not sufficient. The National Institute for Health and Care Excellence has defined that the pharmacological treatment is recommended when BMI is above 25, while surgical treatment is recommended when BMI is above 35.
The pharmacological treatment of obesity is characterized by molecules that are already available on the market and other molecules that are still being studied. The mechanisms of action of these molecules can be divided into two groups: those with a central action and those with a peripheral action. The first act on the hunger’s centre of the hypothalamus, causing a reduction of appetite. Hunger and satiety are sensations regulated by the blood concentration of hormones and neurotransmitters. After a meal, the enteroendocrine cells secrete CCK, that stimulates the activation of peptide Y receptor (PYR) and CART, while inhibits the activation of endocannabinoids receptor (CB1R) and the expression of MCH. After a meal, the adipocytes secrete leptin, that promotes the activation of PYR and CART. When peptide Y binds its receptor, an electric signal is produced, that, through the vagus nerve, arrives to the hypothalamus, causing the suppression of hunger. Before a meal, there is no secretion of CCK and leptin, but there is secretion of endocannabinoids and ghrelin, that inhibit the actions of leptin and CCK, promoting the expression of CB1R and MCH. When the endocannabinoids bind CB1R, an electric signal is produced, that, through the vagus nerve, arrives to the hypothalamus, causing the sensation of hunger. Some molecules used for the obesity treatment act on the hormones, that are just been defined: compounds with an agonist action on the receptors for CCK, leptin and peptide Y and compounds with an antagonist action on the receptors for the endocannabinoids (Rimonobant), ghrelin and MCH. There are also other molecules with a central action, that act on receptors of hormones different from those, that are just been defined: symatho-mimetics agents, that promote the dopamine and noradreanline’s energy expenditure (Bupropion), agonists on the 5HT2c receptor for serotonin (Lorcaserin), agonists on the receptors for GLP-1 (Liraglutide), for GIP and for OXM. GLP-1, GIP and OXM are secreted by the enteroendocrine cells after a meal and they suppress hunger with a central action. The peripheral pharmacological treatment is based on molecules that act on various levels: some are lipases inhibitors (Orlistat), some inhibit specific metalloproteases named MetAp2, some inhibit DGAT-1 (an enzyme fundamental for the triglycerides’ synthesis), some inhibit 11-βHSD (an enzyme fundamental for the glucocorticoids’ activation) and other are sirtuin activators.
There are also non-conventional approaches for the obesity treatment, that are based on specific plant extract (Melissa officinalis) and the modification of the intestinal microbiota, through a diet modification and the use of probiotics and prebiotics.
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