Riassunto analitico
Il Velcade®(Bortezomib) è il primo peptidoboronico ad essere entrato in terapia come inibitore del Proteasoma per il trattamento del mieloma multiplo. Alla sua efficacia si contrappone però una notevole tossicità, che ha stimolato la ricerca di nuovi composti strutturalmente correlati ad esso i quali, conservando o migliorandone la attività verso il Proteasoma, ne mitigassero gli effetti collaterali.
Una strategia utile per l’identificazione di nuovi farmaci è l’applicazione del principio delle sostituzioni bioisosteriche a composti conosciuti. In questo lavoro di tesi ho applicato questo approccio al Velcade®, progettando e sintetizzando due analoghi nei quali i due gruppi ammidici presenti sono stati a turno sostituiti con un anello [1,2,3]triazolico, un bioisostere non classico del legame ammidico. Si è scelto di ricorrere a questo eterociclo perché:
- la geometria che impartisce ai sostituenti ricalca quella data dal legame ammidico,
- è stabile all’idrolisi, a condizioni ossidative e riduttive e alla degradazione metabolica,
- presenta un forte momento di dipolo che gli consente di formare legami H, interazioni dipolo-dipolo e di π-stacking
- è di facile sintesi attraverso la reazione di cicloaddizone azide-alchino rame(I)-catalizzata, che permette di ottenere selettivamente il regioisomero 1,4-disostituito con alte rese senza richiedere purificazioni.
In entrambi gli analoghi sintetizzati sono presenti due centri chirali, che hanno reso necessaria una sintesi asimmetrica. Il primo analogo può essere scomposto retrosinteticamente a livello dell’anello triazolico identificando come precursori un alchino e un’azide, presentanti ciascuno uno stereocentro. Nell’azide esso si trova in α al boro, e può essere ottenuto mediante omologazione stereoselettiva di Matteson; per l’alchino è invece possibile attingere dal pool di chiralità naturale.
Anche nel secondo analogo la scissione a livello del triazolo identifica due precursori: un alchino achirale e un’azide presentante i due stereocentri. Quest’ultima necessita di una ulteriore scomposizione che la fa derivare dall’unione di un’azide ottenibile dalla fenilalanina e un’ammina boronica.
In entrambi i casi l’ultimo passaggio ha previsto la deprotezione del gruppo boronico con l’ottenimento dei due analoghi la cui struttura è stata confermata da analisi NMR (1H e 13C) e di spettrometria di massa.
I due composti progettati sono stati ottenuti in ottima resa chimica, confermando la bontà della progettazione retrosintetica, ed è in corso la loro valutazione biologica.
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