Riassunto analitico
Con l'identificazione dei geni BRCA1 e BRCA2 e del riconoscimento del loro coinvolgimento nel tumore ovarico, test molecolari sono stati implementati per l'individuazione di individui ad alto rischio di sviluppare questo tumore a causa della presenza di una variante patogenica in questi geni. Tuttavia, il ruolo di biomarker predittivo attribuito alla valutazione dello status dei geni BRCA e l'approvazione dei PARP inibitori come terapia mirata per il tumore ovarico hanno portato all'integrazione del test genetico BRCA come un passaggio necessario nel percorso diagnostico di queste pazienti.
Questa terapia ha cambiato significativamente il modo in cui vengono trattate le pazienti con carcinoma ovarico BRCA-mutato e, inoltre, i PARP inibitori sembrano essere ben tollerati come terapia.
Sulla base di queste evidenze, questo studio ha lo scopo di esaminare retrospettivamente lo scenario mutazionale dei geni BRCA1/2 nel DNA di campioni tumorali FFPE di 383 pazienti affette da cancro ovarico attraverso il Next Generation Sequencing. Questo test presenta diverse problematiche in ambito clinico, partendo dalle caratteristiche dei campioni FFPE e la richiesta di un tessuto di alta qualità, ai processi di interpretazione e validazione delle varianti.
Nonostante ciò, eseguire il test BRCA somatico in una grande coorte di pazienti ha consentito di identificare un ampio spettro di portatori mutazionali e di raccogliere informazioni riguardo allo scenario mutazionale inerente i geni BRCA.
Il tasso e la prevalenza delle varianti rilevate nei geni BRCA sono coerenti con dati pubblicati in precedenza. Inoltre, conoscere lo stato somatico o germinale di varianti clinicamente rilevanti può portare a una corretta gestione della paziente e del trattamento. Inoltre, in caso di identificazione di varianti germinali, i familiari di queste pazienti possono accedere al percorso preventivo con l'esecuzione del test e la possibilità di attuare strategie di riduzione del rischio.
In aggiunta, la suddivisione dei pazienti in gruppi in base alla loro storia familiare di cancro ha confermato la positiva correlazione tra la storia familiare per cancro ovarico/mammella e il tasso positivo di pazienti per varianti patogene/probabilmente patogene e variazioni del numero di copie clinicamente rilevanti.
Inoltre, i risultati ottenuti estendendo l'analisi mutazionale di pazienti con tumore ovarico, negative per varianti nei geni BRCA e con una forte storia familiare, ad un test germinale basato su un pannello NGS multigenico per le sindromi tumorali ereditarie, hanno sottolineato l'importanza di garantire ulteriori indagini in queste pazienti.
L'identificazione di uno strumento efficace in termini di costi/tempistiche per la convalida delle varianti CNV nei campioni di DNA da campioni FFPE rimane una questione aperta per la routine dei laboratori diagnostici, così come l'opportunità di testare i pazienti in tempo poiché lo sviluppo del tumore può portare a un nuovo profilo mutazionale genomico.
In conclusione, il test somatico BRCA ha confermato il valore preventivo e predittivo di questo strumento diagnostico per la corretta gestione delle pazienti affette da carcinoma ovarico e dei loro familiari.
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Abstract
Since the identification of BRCA1 and BRCA2 genes and the recognition of their involvement in ovarian cancer, molecular tests have been implemented for the detection of individuals at high risk of developing ovarian cancer as a result of the occurrence of a pathogenic variant in these genes. Nevertheless, the biomarker predictive role ascribed to the BRCA status and the approval of PARP inhibitors as targeted therapy for mutated ovarian cancers have brought to the integration of the BRCA genetic testing as a necessary step in the diagnostic path of these patients.
This therapy has significantly changed how patients with BRCA-mutated ovarian cancer are treated and, in addition, PARP inhibitors appear to be well tolerated.
Based on these evidences, this study has the purpose to retrospectively examine the comprehensive BRCA1/2 mutational scenario in the DNAs from FFPE tumor samples of 383 patients affected by ovarian cancer through Next Generation Sequencing. This test presents several issues in the clinical setting, ranging from the characteristics of FFPE specimens and the requirement of high-quality tissue, to the variant interpretation and validation processes.
Despite this, somatic BRCA testing in a large cohort of patients enabled to find a broad spectrum of mutational carriers and collect information obtained regarding the mutational scenario affecting BRCA genes.
The rate and the prevalence of detected variants in BRCA genes are consistent with previously published data. Moreover, knowing the somatic or germline status of clinically relevant variants can lead to the proper management of patient and treatment. In addition, in case of verified constitutional variants, relatives of these patients can enter the preventive pathway with the test execution and the possibility to implement risk reduction strategies.
Furthermore, splitting patients in groups based on their family history of cancer confirmed the positive correlation between a family history for ovarian/breast cancer and the positive rate of patients for pathogenic/likely pathogenic variants and clinically relevant copy number variations.
Besides, the results obtained extending the mutational analysis of BRCA-negative OC patients with a strong family history, to a germline NGS-based multigene panel test for hereditary cancer syndromes, underlined the importance to ensure investigations in these patients.
Identification of a cost/time effective tool for CNV variants validation in DNA samples from FFPE specimens remains one open question for the routine of diagnostic laboratories, as well as the opportunity to test patients over time since the tumor development can lead to new genomic mutational profile.
In summary, somatic BRCA testing confirmed the preventive and predictive value of this diagnostic tool for the correct management of patients affected by ovarian cancer and of their families.
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