Riassunto analitico
Il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) è una delle patologie attualmente più diffuse al mondo, in grado di coinvolgere tutte le fasi di vita dell’uomo e causare una profonda disabilità. È una malattia sintomaticamente eterogenea che include alterazioni dell’umore, cognitive, motivazionali e neurovegetative. Nonostante la disponibilità di diverse strategie farmacologiche per il trattamento dell’MDD, spesso gli studi di efficacia mostrano esiti terapeutici insufficienti per quanto riguarda i sintomi come umore depresso, disturbi somatici e deterioramento cognitivo. Vortioxetina è un antidepressivo multimodale di ultima generazione in grado di modulare un’ampia gamma di sistemi recettoriali. Vortioxetina associa infatti il blocco del reuptake del trasportatore della serotonina all’azione su molteplici recettori serotoninergici. Inoltre, sono stati descritti anche effetti indiretti di modulazione di altri sistemi neuro-recettoriali. Studi clinici e preclinici mostrano che un’alterata regolazione della risposta immunitaria, inclusa l’attivazione di processi infiammatori a livello della microglia, può essere associata alla comparsa di sintomi comportamentali depressivi. In particolare, recentemente è stato suggerito un ruolo per l’inflammasoma NLRP3, un complesso intracellulare immunitario coinvolto nel sistema di difesa dell’ospite, nella patogenesi della depressione. Inoltre, un numero crescente di lavori indicano un collegamento tra i sintomi cognitivi di patologie neurodegenerative e il complesso dell’inflammasoma, mostrando che una down-regolazione dell’inflammasoma è in grado di mitigare i sintomi cognitivi in stati di malattia o invecchiamento. Studi preclinici in vivo su topi hanno inoltre evidenziato che un pretrattamento con vortioxetina è in grado di prevenire lo sviluppo di deficit cognitivi indotti da uno stimolo infiammatorio senza agire a livello della cascata infiammatoria. Date queste premesse, per poter comprendere meglio i meccanismi che collegano l’alterazione degli aspetti cognitivi al complesso dell’inflammasoma e i meccanismi molecolari intracellulari di vortioxetina, lo scopo di questo lavoro di tesi è stato quello di valutare l’effetto di un pretrattamento con vortioxetina sull’attivazione dell’inflammasoma in un modello in vitro di risposta infiammatoria indotta in cellule di microglia murina. Per questo scopo la linea cellulare microgliale, BV-2, è stata pre-trattata per 24 ore con vortioxetina alla dose 10 nM, risultata non tossica dalle analisi di citotossicità, e successivamente sottoposta a stimolo infiammatorio con lipopolisaccaride (LPS) 100 ng/ml per 6 ore. In seguito è stata analizzata l’espressione genica dei target del sistema dell’inflammasoma (NLRP3, CASP1, IL-18, IL1β) mediante qRT-PCR. Studi recenti hanno dimostrato che fluoxetina, farmaco antidepressivo appartenente alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, è in grado di svolgere la propria attività anche attraverso la regolazione del sistema dell’inflammasoma. Per tale motivo, in questo studio è stato utilizzato un pre-trattamento per 24 ore con fluoxetina 10nM come controllo positivo. I risultati ottenuti da questo studio dimostrano che vortioxetina è in grado di modulare la risposta infiammatoria andando ad agire a livello del complesso dell’inflammasoma, aprendo così nuove prospettive su possibili meccanismi d’azione di questo farmaco. Inoltre, il coinvolgimento del complesso dell’inflammasoma lo rende un nuovo possibile bersaglio nel trattamento del disturbo depressivo maggiore.
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