Riassunto analitico
Negli ultimi decenni, si è registrato un crescente interesse della ricerca farmaceutica nello sviluppo di molecole derivate da precursori ottenuti in maniera sostenibile, con l’obiettivo di ridurre la dipendenza dal carbon-fossile. Questa tesi si inserisce in tale contesto scegliendo l’acido levulinico, un building block ottenuto dalla biomassa, come precursore per la sintesi di nuovi derivati del piridazinone. In particolare, l’interesse è posto sull’attività antinfiammatoria che tali composti presentano, derivante dall’inibizione della fosfodiesterasi di tipo 4 (PDE4), un enzima implicato nella degradazione dell’AMP ciclico. Poiché l’infiammazione cronica è un meccanismo patogenico centrale in diverse patologie respiratorie, tra cui asma e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), l’utilizzo di questi inibitori della PDE4 rappresenta una valida strategia terapeutica per i loro effetti anti-infiammatori, già validata da alcuni farmaci in uso o in sperimentazione. Tuttavia, gli attuali inibitori presentano diversi limiti riguardanti gli effetti avversi e l’indice terapeutico. Per ovviare a tali criticità, l’Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR) è al lavoro per lo sviluppo di nuovi derivati del piridazinone. Attualmente ha ottenuto interessanti risultati riguardanti l’attività e la selettività di tali composti, con l’introduzione sullo scaffold piridazinonico di una porzione indolica.
In continuazione con questo lavoro, questo studio si è focalizzato sull’ampliamento della libreria di composti basati su questo scaffold, con variazioni sul sostituente in posizione 5 della porzione indolica. È stata dunque sviluppata una strategia sintetica a partire dall’acido levulinico finalizzata all’ottenimento di potenziali candidati hit, la cui attività potrà essere successivamente valutata in vitro e in vivo, sia come singole entità sia come bioconiugati, con l'obiettivo di migliorare il targeting e potenziare l’efficacia terapeutica attraverso strategie di sinergia farmacologica.
La tesi illustra la strategia adottata, che si compone della scelta dei reagenti e della ricerca delle condizioni di reazione ottimali, come solventi, temperature di reazione e metodi di purificazione. La struttura e la purezza dei composti ottenuti sono stati confermati attraverso tecniche spettroscopiche, tra cui risonanza magnetica nucleare (¹H NMR, ¹³C NMR) e spettrometria di massa (MS).
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Abstract
In recent decades, there has been a growing interest in pharmaceutical research in the development of molecules derived from sustainably obtained precursors, with the aim of reducing dependence on fossil carbon. This thesis falls within this context, selecting levulinic acid, a biomass-derived building block, as a precursor for the synthesis of new pyridazinone derivatives. In particular, the focus is on the anti-inflammatory activity that these compounds exhibit, resulting from the inhibition of phosphodiesterase type 4 (PDE4), an enzyme involved in the degradation of cyclic AMP. Since chronic inflammation is a central pathogenic mechanism in various respiratory diseases, including asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), the use of these PDE4 inhibitors represents a valid therapeutic strategy due to their anti-inflammatory effects, already validated by some drugs in use or under investigation. However, current inhibitors present several limitations regarding adverse effects and therapeutic index. To overcome these issues, the Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR) is working on the development of new pyridazinone derivatives. Promising results have already been obtained regarding the activity and selectivity of these compounds, with the introduction of an indole moiety into the pyridazinone scaffold.
In continuation of this work, this study focused on expanding the library of compounds based on this scaffold, with variations in the substituent at position 5 of the indole moiety. A synthetic strategy was therefore developed, starting from levulinic acid, aimed at obtaining potential hit candidates, whose activity may later be evaluated in vitro and in vivo, both as single entities and as bioconjugates, with the goal of improving targeting and enhancing therapeutic efficacy through strategies of pharmacological synergy.
This thesis illustrates the adopted strategy, which consists of the selection of reagents and the search for optimal reaction conditions, such as solvents, reaction temperatures, and purification methods. The structure and purity of the obtained compounds were confirmed through spectroscopic techniques, including nuclear magnetic resonance (¹H NMR, ¹³C NMR) and mass spectrometry (MS).
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