Riassunto analitico
L’antigene umano R, denominato HuR o ELAV1, è una delle proteine leganti l'RNA più studiate, che regola post-trascrizionalmente migliaia di RNA codificanti e non codificanti contenenti elementi ricchi di AU (AREs). HuR svolge importanti funzioni intervenendo sia nel processamento e nella maturazione del pre-mRNA, sia nella regolazione della stabilità e della traduzione degli mRNA. È interessante notare che la maggior parte delle citochine e chemochine contengono elementi AREs, suggerendo così che il controllo post trascrizionale dipendente da HuR sia cruciale per la risposta infiammatoria. HuR è espresso in modo ubiquitario, con effetti che variano a seconda del contesto, ed è frequentemente deregolato in diversi tipi di tumore e malattie immunologiche.
La psoriasi è caratterizzata da una complessa interazione a retroazione positiva tra sistema immunitario e cute, coinvolgendo numerose citochine infiammatorie che sono state identificate come regolate post-trascrizionalmente da HuR. Infatti, HuR è spesso sequestrata nelle patologie, come nei cheratinociti psoriasici.
È stato dimostrato che il 15,16 diidrotanshinone (DHTS) inibisce specificamente la formazione del complesso HuR-RNA. Recentemente, è stata sviluppata una nuova classe di piccole molecole (denominate Tanshinone Mimics, TMs), caratterizzate da diverse modifiche chimiche, che modulano l'interazione tra HuR e i suoi RNA target in cellule di mammifero in vitro, con una potenza maggiore rispetto al DHTS originale e mostrando migliori proprietà farmacologiche.
Abbiamo esaminato il ruolo di HuR nella psoriasi, sia nei cheratinociti che nelle cellule T, utilizzando cellule primarie derivate da pazienti. Nei cheratinociti isolati dalla cute lesionale, i livelli di HuR sono risultati aumentati rispetto a quelli dei cheratinociti derivati da soggetti sani. Il silenziamento di HuR nei cheratinociti ha comportato un incremento delle cellule nella fase G2-M, con modificazioni nei marcatori di differenziazione, proliferazione e nei marcatori specifici della psoriasi.
Infine, dato il ruolo cruciale di HuR nella regolazione della proliferazione e della differenziazione cellulare, abbiamo trattato i cheratinociti con molecole TMs in grado di legarsi selettivamente a HuR modulandone l'attività. Abbiamo dimostrato una inibizione dose-dipendente della proliferazione sia nei cheratinociti che nelle cellule T, con modulazione della Ciclina B e un aumento dell'apoptosi a concentrazioni più elevate. Le cellule derivate da psoriasi si sono rivelate più sensibili ai trattamenti. Inoltre, i marcatori psoriasici, come CK16 ed EFABP, sono diminuiti dopo il trattamento, insieme alla modulazione dei marcatori di proliferazione, come Survivina. Infine, i trattamenti sembrano esercitare anche una funzione immunomodulante, aumentando la frequenza delle cellule Th1 a scapito delle Th17, modulando la produzione di citochine come IL17A, IFNγ, CXCL8, e attivando la Caspasi 1.
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