Riassunto analitico
Il Central Pattern Generator (CPG) della respirazione è situato nel tronco encefalico ventrale e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione e nel controllo del processo respiratorio. Si tratta di una rete neuronale che, in assenza di input ritmici, regola la contrazione e rilassamento dei muscoli respiratori, coordinando le fasi di inspirazione ed espirazione.
La sua organizzazione cellulare e anatomica è stata ben identificata, ma i meccanismi di base che governano la sincronizzazione dei neuroni e la loro convergenza nella dinamica di popolazione non sono ancora del tutto compresi. La costruzione di un modello in grado di rappresentare tali meccanismi risulta essenziale per la ricerca medica e fisiologica in quanto consentirebbe di prevedere la risposta del sistema respiratorio in diverse condizioni fisiologiche e di identificare quali nodi della rete rivestono un ruolo cruciale nell’insorgenza di ritmi respiratori patologici.
Questa tesi si propone di riprodurre in modo fenomenologico i principali meccanismi presenti nel microcircuito nervoso del preBötzinger , il quale è stato riconosciuto come l’elemento chiave nella generazione del ritmo respiratorio all’interno del CPG.
A tal fine, è stato sviluppato un circuito costituito da 1000 neuroni denominati “integrate and fire”, caratterizzati da un adattamento nella frequenza di spike. Il modello include esclusivamente connessioni sinaptiche eccitatorie, con i neuroni suddivisi in due popolazioni che si distinguono per ruolo e dimensione. La popolazione minore riceve uno stimolo esterno asincrono con frequenze nell’intervallo di 1-7 Hz.
A partire da una stimolazione poissoniana in frequenza su un piccolo gruppo di neuroni, è stata riprodotta un’attività di bursting sincrono dell’intera rete neuronale. L’input è stato progettato per simulare l’azione di una perturbazione esterna, come le variazioni della concentrazione di gas nel sangue tipicamente misurate dall’emogasanalisi. La modulazione dell’input si riflette nella regolazione dell’andamento oscillatorio dell’intera popolazione. In particolare, la relazione input/output ottenuta segue una forma esponenziale saturante, con valori di frequenza in uscita coerenti con i valori fisiologici di contrazione del nervo frenico durante gli atti respiratori.
Il modello così ottenuto a partire da una rete di soli neuroni eccitatori è in grado di simulare i principali meccanismi dell’attività respiratoria. Può dunque rappresentare un punto di partenza per investigare l’eziopatogenesi delle disfunzioni respiratorie, ed, eventualmente, potrebbe anche aprire nuove prospettive per interventi terapeuti e farmacologici.
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Abstract
The Central Pattern Generator (CPG) of respiration is located in the ventral brainstem and plays a key role in the regulation of the respiratory process. It is a neuronal network that, in the absence of rhythmic input, regulates the contraction and relaxation of respiratory muscles, coordinating the inhalation and exhalation phases.
Its cellular and anatomical organization has been well identified, but the underlying mechanisms governing the synchronization of neurons and their convergence in population dynamics are not yet fully understood. The construction of a model capable of representing such mechanisms is essential for medical and physiological research, as it would allow the prediction of the response of the respiratory system under different physiological conditions and the identification of which nodes in the network play a crucial role in the onset of pathological respiratory rhythms.
This thesis aims to phenomenologically reproduce the main mechanisms present in the nerve microcircuit of the preBötzinger, which has been recognized as the key element in the generation of respiratory rhythm within the CPG.
To this end, a circuit consisting of 1000 neurons, called “integrate and fire” was developed, characterized by an adaptation in spike frequency. The model exclusively includes excitatory synaptic connections, with neurons divided into two populations that differ in role and size. The smaller population receives asynchronous external stimuli with frequencies in the range of 1-7 Hz.
Starting from a Poissonian frequency stimulation on a small group of neurons, a synchronous bursting activity of the entire neural network was reproduced. The input has been designed to simulate the action of an external perturbation, as the variations of the concentration of blood gas typically measured by the blood gas analysis. The modulation of the input is reflected in the regulation of the oscillatory pattern of the whole population. In particular, the input/output relationship obtained follows a saturating exponential form, with output frequency values consistent with physiological values of phrenic nerve contraction during respiratory acts.
The model, derived from a network of only excitatory neurons, is able to simulate the main mechanisms of respiratory activity. Therefore, it may represent a starting point for investigating the etiopathogenesis of respiratory dysfunction, and, potentially, open new perspectives for therapeutic and pharmacological interventions.
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