Riassunto analitico
Dalla seconda metà degli anni '80, i progressi nella conoscenza della patogenesi, biologia e farmacologia dell'HIV hanno portato a un impegno senza precedenti per tradurre i risultati della ricerca di base nello sviluppo di nuove terapie farmacologiche antivirali. La progressione e la continua evoluzione della terapia antiretrovirale (ART) per il trattamento dell'HIV/AIDS è unica nella storia della medicina. Attualmente non esiste alcun trattamento per eradicare il virus da un paziente infetto. Tuttavia, lo sviluppo di agenti terapeutici mirati a varie fasi del ciclo di vita dell'HIV ha contribuito a trasformare l'infezione da HIV da una malattia inevitabilmente fatale in una malattia cronica e gestibile.
L’HIV-1 proteasi a codifica virale svolge un ruolo fondamentale nell'elaborazione del prodotto del gene gag e gag-pol in proteine virali essenziali richieste per l'assemblaggio di un nuovo virus maturo. L'approvazione di diversi inibitori della proteasi dell'HIV-1 a metà degli anni '90 e la loro combinazione con gli inibitori della trascrittasi inversa hanno segnato l'inizio della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART).
La proteasi dell'HIV-1 è soggetta allo sviluppo di resistenza in gran parte a causa del processo mediante il quale viene sintetizzata in vivo. La trascrittasi inversa crea dall'RNA virale il DNA virale che viene incorporato nella cellula ospite dal virus durante l'infezione. L'elevato tasso di errore di questo processo aumenta la probabilità che mutanti genetici vengano introdotti nel sistema e questo è influenzato dalle pressioni evolutive degli inibitori della proteasi.
Una delle principali strategie utilizzate per combattere la resistenza della proteasi ai farmaci è la progettazione di inibitori della proteasi che promuovano le interazioni di legame idrogeno con gli atomi dello scheletro peptidico nel sito attivo dell'HIV-1 proteasi. Una sovrapposizione delle strutture ai raggi X della HIV-1 proteasi wild-type legata agli inibitori e di varie proteasi mutanti mostra una distorsione minima della conformazione dello scheletro del sito attivo.
Darunavir, entrato in terapia nel 2006 ha stabilito nuovi standard in termini di elevata barriera genetica alla resistenza e duplice meccanismo di azione. Di conseguenza, lo sviluppo della prossima generazione di inibitori della proteasi deve concentrarsi sull'ulteriore miglioramento dei profili di farmaco-resistenza. Per il successivo sviluppo di nuovi inibitori della proteasi, gli sforzi di progettazione molecolare si sono concentrati sulla progettazione e sulla sintesi di nuovi ligandi P2 che promuovono interazioni potenziate dello scheletro per combattere la resistenza ai farmaci. Inoltre, sono in corso sforzi per sviluppare inibitori della proteasi non-peptidici contenenti diversi scheletri strutturali diversi dagli isosteri di tipo idrossietilsolfonammide. Nell’elaborato viene descritto lo sviluppo di vari potenti inibitori della proteasi a partire dall'approvazione di darunavir.
Particolare attenzione deve inoltre essere posta nel cercare di evitare gli effetti “off-target” degli inibitori e i conseguenti effetti collaterali. Gli stessi effetti off target hanno peraltro rappresentato lo spunto per un possibile riposizionamento degli inibitori della HIV-Proteasi come farmaci antitumorali.
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