• BRCA
• HBOC syndrome
• herditary cancer
• multigene panel
• NGS

La sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio (HBOC) è una condizione che predispone ad un aumentato rischio di sviluppare tumore mammario e ovarico, con ereditarietà dominante. Infatti, sebbene la maggior parte dei tumori mammari ed ovarici sia ad insorgenza sporadica, in circa il 10-15% dei casi le cause sono ereditarie.
Negli anni ’90 i geni BRCA1 e BRCA2 erano stati identificati come responsabili della sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio, ma nel corso degli anni si è scoperto che solo il 25% dei casi era attribuibile a mutazioni di BRCA1/2. In effetti, la sindrome può essere anche causata da altri geni, comunemente coinvolti nei meccanismi di riparo del DNA e nel controllo del ciclo cellulare.
Oggigiorno il test per la sindrome HBOC si effettua tramite l’utilizzo del Next-Generation Sequencing, sfruttando dei pannelli multigenici che permettono di analizzare e identificare le varianti patogenetiche nei geni di suscettibilità. Il test permette di offrire ai pazienti con esito positivo l’opportunità di intraprendere interventi di profilassi e riduzione del rischio.
Lo scopo della tesi è quello di analizzare le varianti patogenetiche e probabilmente patogenetiche nei geni diversi da BRCA, con la finalità di investigare la prevalenza delle diverse varianti genetiche ereditate nei pazienti esaminati. Inoltre, il lavoro ha l’intento di valutare l’utilità dei pannelli multigenici sugli individui testati e di stabilire se vale la pena utilizzare questi pannelli nei pazienti affetti da cancro mammario, ovarico e pancreatico, che rispondono a specifici criteri basati sulla loro storia personale e familiare.
Il nostro studio conferma che un’analisi più ampia eseguita tramite i pannelli multigenici renderebbe possibile la rilevazione e l’identificazione di varianti patogenetiche o probabilmente patogenetiche localizzate nei geni di suscettibilità ad alta e media penetranza, aldilà di BRCA1/2.
Infatti, nella prima analisi una percentuale significativa di pazienti ha riportato varianti patogenetiche o probabilmente patogenetiche in geni diversi da BRCA, suggerendo l’importanza di estendere il test a tutti i geni di suscettibilità. In modo particolare, è emerso che alcuni geni sono più frequentemente coinvolti nella sindrome del cancro ereditario della mammella e dell’ovaio, come MUTYH, CHEK2, ATM e PALB2.
Inoltre, un’analisi più approfondita su pazienti BRCA-negativi, ha evidenziato che un gran numero di pazienti, se testati solo per BRCA1 e BRCA2, sarebbero stati refertati negativi, pur avendo una mutazione in altri geni. Questo conferma la necessità di individuare varianti patogenetiche e probabilmente patogenetiche tramite l’utilizzo dei pannelli multigenici, permettendo di identificare un maggior numero di pazienti positivi e di offrire loro un trattamento clinico personalizzato.

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC) is a condition that leads to an increased risk of developing breast and ovarian cancers, with an autosomal dominant inheritance. In fact, despite most ovarian and breast cancers are sporadic, almost 10-15% of the cases are caused by hereditary predisposition. In the 1990s, BRCA1 and BRCA2 genes were identified as responsible of hereditary breast and ovarian cancer. However, over the years, it was discovered that only the 25% of HBOC cases are caused by BRCA1/2 mutations. In fact, the HBOC syndrome can also be attributed to other genes, that are usually involved in DNA repair mechanisms and cell cycle control. The HBOC test is nowadays a Next Generation Sequencing (NGS) multigene panel test that allows to analyse and identify the pathogenic variants of the HBOC susceptibility genes in eligible patients offering to positive patients the opportunity to undergo prophylactic and risk-reducing interventions. The aim of the thesis is to analyse the gene type and site of germline PVs/LPVs detected in non-BRCA genes with the purpose of investigating the prevalence of different inherited genetic variants in the examined patients. Moreover, the work has the intent to assess the utility of carrying out an NGS-based multigene panel testing in these individuals, and to establish if it’s worth using multigene panels in BC, OC and PC patients who fulfil specific criteria based on their personal and family history of cancer. Our study confirms that an extensive genetic investigation through NGS multigene panels would make possible to detect and identify pathogenic and likely pathogenic variants harboured in high and moderate risk cancer susceptibility genes, different from BRCA1/2. In fact, a significative percentage of patients in the first analysis harboured PV/LPVs in no-BRCA genes, suggesting that is important to test all the susceptibility genes. Particularly it emerged that some genes are more commonly involved in the HBOC, such as MUTYH, CHEK2, ATM and PALB2. Moreover, the in-depth analysis on the BRCA-negative patients, enhanced that several patients, if tested for BRCA1 and BRCA2 only, would have been reported negative, despite having alterations in other genes. This confirms the necessity to detect pathogenic and likely pathogenic variant by the use of a multigene panel, allowing to identify a broader number of positive patients and offering them a personalized clinical management.