Riassunto analitico
I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta (AML) sono tuttora soggetti a basse aspettative di vita, con una sopravvivenza a 5 anni del 27% (2014). Dato che la disponibilità clinica di terapie mirate è molto limitata, gli attuali trattamenti si basano principalmente sull’utilizzo di farmaci non-specifici, caratterizzati in molti casi da una tossicità off-target, un’efficacia limitata e una finestra terapeutica stretta. Per questo motivo, è necessario sviluppare nuovi farmaci per il trattamento di questa malattia. Studi recenti hanno evidenziato come due protein-chinasi (PK), FLT3 e RET, sono coinvolte nello sviluppo e nella propagazione di AML e spesso concomitantemente attivate. L’inibizione simultanea di FLT3 e RET presenta quindi un forte razionale terapeutico per il trattamento di AML, ed un inibitore che blocchi simultaneamente l’attività di RET e FLT3 in modo specifico potrebbe quindi rivelarsi un possibile farmaco antitumorale efficace e con ridotti effetti collaterali rispetto alla combinazione di farmaci necessaria all’inibizione delle due proteine con farmaci diversi. In collaborazione con le Università di Padova e Milano Bicocca sono state disegnate, tramite tecniche in silico, delle librerie di composti con affinità sia per FLT3 che per RET, sulla base rispettivamente delle strutture di cocristallo disponibili e di un modello di omologia sviluppato dal gruppo di ricerca. La mia tesi ha riguardato il disegno e la sintesi di molecole costituite da un gruppo pirazolico, che interagisce con la tasca allosterica delle proteine nella loro forma inattiva, e di un sistema anilinico sostituito, che interagisce con la tasca di binding dell’ATP, collegati da un gruppo urea o da un gruppo ammidico. I composti sono stati sintetizzati con tecniche di chimica organica avanzate (reazioni in ambiente inerte, uso di gruppi attivatori) e caratterizzati attraverso tecniche di massa e di NMR mono- e bidimensionale. I risultati biologici preliminari confermano l’affinità dello scaffold per le proteine target.
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