Riassunto analitico
Negli ultimi decenni, i progressi nella drug discovery hanno portato a un incremento di lead compounds. Sfortunatamente la maggior parte è caratterizzata da una scarsa solubilità che è associata a una bassa biodisponibilità orale. Pertanto, allo scopo di risolvere la scarsa solubilità degli ingredienti farmaceutici attivi (API) sono state sviluppate diverse strategie di formulazione, incluso l'uso di forme alternative allo stato solido dell’API. Il candidato farmaco selezionato per questo lavoro di ricerca è stato il nabumetone. È un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) e nel sistema di classificazione biofarmaceutico (BCS) fa parte della classe II, che comprende API con alta permeabilità ma bassa solubilità. L'obiettivo di questo studio è stato quello di ricercare nuove forme solide di nabumetone per migliorarne la solubilità e quindi la biodisponibilità. In particolare, il progetto di tesi comprende la caratterizzazione del nabumetone per indagare la possibile presenza di polimorfi e uno screening di cocristalli del nabumetone. La cocristallizzazione è stata eseguita tramite diverse tecniche: macinazione assistita da liquido, macinazione a secco, evaporazione del solvente, cristallizzazione allo stato fuso e metodo di contatto Kofler. Poi, i sistemi ottenuti sono stati caratterizzati per verificare la formazione di cocristalli. I metodi analitici utilizzati nella caratterizzazione delle forme solide (polimorfi, miscela eutettica e cocristalli) dell’API sono stati: la diffrazione a raggi X di polveri, la spettroscopia infrarossa e le analisi termiche tra cui la calorimetria differenziale a scansione (DSC), l’analisi termogravimetrica e la termomicroscopia a luce polarizzata. Inoltre, è stato calcolato il diagramma di fase teorico del sistema binario solido-liquido sulla base dei dati delle analisi DSC per ciascun sistema. Sono state identificate tre forme polimorfiche del nabumetone: la forma polimorfica stabile (forma I) e due forme polimorfiche metastabili (forma II e forma III) indotte da uno dei coformer selezionati per lo screening dei cocristalli. I risultati del processo di screening hanno mostrato la formazione di miscele fisiche per la maggior parte dei sistemi analizzati, eccetto che in due casi dove è stata ottenuta la formazione di cocristalli. Il sistema più promettente è stato quello tra il nabumetone e il resorcinolo, dove è stata evidenziata la formazione del cocristallo in due forme polimorfiche distinte. La velocità di dissoluzione intrinseca (IDR) di entrambe le forme è stata valutata rispetto a quella del nabumetone puro in acqua. L'esperimento ha mostrato in entrambi i casi un aumento della solubilità. Pertanto, il presente studio ha confermato la formazione di cocristalli farmaceutici come possibile strategia di formulazione per migliorare la solubilità degli API.
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Abstract
Over the last decades, the improvements in drug discovery have led to an increased number of pharmaceutical lead compounds. Unfortunately, most of them are characterized by poor water solubility, which is associated with oral low bioavailability. Hence, with the goal of overcome low solubility of active pharmaceutical ingredients (APIs), several formulation strategies have been developed, including the use of alternative solid-state forms of the API. The drug candidate selected for this research work was nabumetone. It is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and in the Biopharmaceutical Classification System (BCS) belongs to class II, which includes APIs with high permeability, but low solubility. The objective of this study was to research new solid forms of nabumetone with the aim of improving its solubility and therefore its bioavailability. In particular, the thesis project is composed by the characterization of nabumetone to investigate the possible presence of polymorphs and a cocrystal screening of nabumetone. Cocrystallization was carried out by different techniques: liquid assisted grinding, neat grinding, solvent evaporation, melt crystallization and Kofler contact method. Then, the obtained systems were characterized to verify the cocrystal formation. The analytical methods used in the characterization of solid forms (polymorphs, eutectic mixture and cocrystals) of the API were powder X-rays diffraction, infrared spectroscopy and thermal analysis such as differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis and polarized light thermomicroscopy. Moreover, theoretical phase diagram of binary solid-liquid system was calculated based on DSC data for each system. Three polymorphic forms of nabumetone were identified: the stable polymorphic form (form I) and two polymorphic metastable forms (form II and form III) induced by one of the selected coformer for the cocrystal screening. Further, the results of the cocrystal screening process showed the formation of physical mixture for most of the systems investigated, except for two systems where cocrystal formation was achieved. The most promising system was the one between nabumetone and resorcinol, which led to two different cocrystal polymorphic forms. The intrinsic dissolution rate (IDR) of both the polymorphic forms was evaluated in comparison with the one of pure nabumetone in water. The experiment showed in both cases an increase in solubility. Therefore, this study confirmed the pharmaceutical cocrystal as a possible formulation strategy to enhance solubility of APIs.
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