Riassunto analitico
La resistenza agli antibiotici è un fenomeno mondiale di grande complessità che potenzialmente può minare la medicina moderna e la sua efficacia, riportandoci ad un’era pre-antibiotici, quando una comune infezione o banale operazione chirurgica poteva dimostrarsi fatale.
L’Italia è la nazione europea con le più alte percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per 8 famiglie di patogeni presenti nella lista OMS dei batteri con priorità globale, in particolare: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa ed Acinetobacter species. I batteri sono in grado di trasmettere meccanismi di resistenza agli antibiotici anche ad altri microrganismi, anche se di ceppi differenti. Il diffondersi di questo fenomeno è favorito dalla velocità con cui avviene la loro riproduzione e dalla versatilità genetica, nonché da un abuso nella prescrizione e nell’utilizzo dei farmaci antimicrobici.
Tra le diverse classi di antibiotici, quelli -lattamici occupano un posto di grande rilevanza per diffusione, facilità di utilizzo, bassa tossicità, basso costo e numero di derivati. Lo sviluppo di resistenza da parte dei batteri verso i -lattami è un fenomeno che avviene attraverso diversi meccanismi quali la modificazione del target dei -lattami (le PBPs), l’alterazione dei canali di penetrazione dei -lattami (canali porinici), pompe di efflusso in grado di espellere gli antibiotici e la produzione di enzimi in grado di neutralizzare i -lattami (le -lattamasi). Ques’ultimo è di gran lunga il meccanismo più diffuso e preoccupante, anche perché negli ultimi decenni si sono sviluppate -lattamasi in grado di idrolizzare non solo tutte le classi di -lattami, ma anche gli “inibitori classici” quali acido clavulanico, sulbactam e tazobactam, molecole sviluppate negli anni ’70 e capaci di ripristinare l’attività degli antibiotici in co-somministrazione con essi.
L’ultima frontiera nel campo dell’inibizione delle β-lattamasi batteriche consiste in nuovi farmaci con una struttura chimica non β-lattamica. Questi nuovi farmaci sono i diazabicilottanoni (DBO) di cui Avibactam è il progenitore. I DBO presentano una struttura biciclica, in grado di acilare la serina catalitica all’interno del sito attivo della β-lattamasi in maniera reversibile. La struttura, il meccanismo nonché l’associazione con antibiotici in ambito clinico di Avibactam e dei suoi derivati sono l’oggetto di studio di questa tesi di laurea.
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