Riassunto analitico
L’emofilia A, spesso definita anche emofilia classica, è la forma più comune tra le coagulopatie emorragiche congenite. I soggetti affetti da questa malattia presentano mutazioni nella sequenza del gene situato nel cromosoma X che codifica il fattore VIII (FVIII) della coagulazione, comportandone quindi la sua carenza o difetto funzionale. A causa di questo deficit le persone affette sono soggette ad emorragie esterne ed interne più o meno gravi, come: • emartri a livello delle articolazioni; • ematomi muscolari e sottocutanei; • emorragie mucose (es. epistassi) e sanguinamento nei tessuti molli o negli organi parenchimali. La gravità dei segni clinici dipende dall'entità del deficit del fattore VIII: • Emofilia grave: attività coagulante del fattore carente <1%; si osservano frequenti e severe emorragie spontanee d'organo e sanguinamento prolungato dopo lesioni minori, generalmente entro il primo anno di vita. Nelle forme più severe, le manifestazioni dell'emofilia possono rendersi evidenti fin dalla nascita, con gravi sanguinamenti cerebrali. • Emofilia moderata: attività coagulante del fattore carente compresa tra 1% e 5%; le emorragie spontanee sono rare, ma sono possibili sanguinamenti anomali dopo traumi minimi. • Emofilia lieve: attività coagulante del fattore carente tra 5% e 40%; le emorragie spontanee sono generalmente assenti. In questi pazienti può verificarsi un eccessivo sanguinamento, dopo traumi gravi, interventi chirurgici o estrazioni dentarie. L’emofilia A viene trasmessa con modalità X-linked recessiva, detta anche eredità diaginica (in greco, dià =attraverso, ginaikòs =donna), termine che indica la trasmissione ereditaria di un carattere attraverso la donna che risulta solo portatrice, mentre nell’uomo si manifesta il quadro clinico della malattia. Solo in rarissimi casi la donna può presentare forme sintomatiche più lievi della malattia. Il trattamento per l'emofilia consiste nella terapia sostitutiva, cioè nella somministrazione del fattore mancante, e prevede la somministrazione “a domanda” in caso di sanguinamento in atto oppure “in profilassi”, rivolta alla prevenzione dei sanguinamenti. I concentrati di fattore della coagulazione possono essere di derivazione plasmatica, ottenuti elaborando il sangue donato dai donatori di sangue, oppure di derivazione sintetica con tecniche di ingegneria genetica (“fattore ricombinante”), che permettono di ottenere lo stesso fattore in grande quantità senza l'intervento di donatori. Una delle complicazione principali della terapia sostitutiva è la comparsa, nel sangue dei riceventi, di alloanticorpi (inibitori) diretti contro il fattore della coagulazione, che ne neutralizzano l'effetto e possono rendere difficile la terapia. L’utilizzo di tecnologie molecolari avanzate ha reso possibile un aumento della resa nella produzione dei fattori ricombinanti, in modo da aumentare ulteriormente la disponibilità di queste molecole. Di recente sono state sviluppate nuove strategie terapeutiche innovative per la profilassi non basate sul trattamento sostitutivo con fattore VIII: si tratta di farmaci che possono essere somministrati per via sottocutanea in grado di promuovere o potenziare l’emostasi determinando la generazione di trombina senza necessità d'intervento del fattore VIII. Tra questi emicizumab (nome commerciale Hemlibra®), anticorpo monoclonale bi-specifico umanizzato, approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) e dalla European Medicine Agency (EMA) per la profilassi dei pazienti con emofilia A con inibitori e senza inibitori del fattore VIII.
|
Abstract
Hemophilia A, often known as “classic” hemophilia, is the most common form among congenital hemorrhagic coagulopathies. Subjects affected by this disease have mutations in the sequence of the gene located in the X chromosome which codes the coagulation factor VIII (FVIII), thus causing its deficiency or functional defect. Because of this deficit, affected people are subject to serious external and internal bleeding, such as:
• Joints haemarthrosis;
• muscle and subcutaneous hematomas;
• mucous bleeding (e.g. epistaxis) and bleeding in soft tissues or parenchymal organs.
The severity of the clinical signs depends on the extent of the factor VIII deficiency:
• Severe hemophilia: coagulating activity of the deficient factor <1%; it may be observed frequent and severe spontaneous organ bleeding and prolonged bleeding after minor injuries, generally within the first year of life. In the most acute forms, the manifestations of hemophilia can become evident from birth, with severe cerebral bleeding.
• Moderate hemophilia: coagulating activity of the deficient factor between 1% and 5%; spontaneous bleeding is rare, but abnormal bleeding is possible after minimal trauma.
• Mild hemophilia: coagulating activity of the deficient factor between 5% and 40%; spontaneous bleeding is generally absent. Excessive bleeding may occur in these patients after severe trauma, surgery or tooth extractions.
Hemophilia A is transmitted in an X-linked recessive manner, also called diaginic legacy (in Greek, dià = through, ginaikòs = woman), a term that indicates the hereditary transmission of a character through woman who is only a carrier, while man shows the disease. In very rare cases the woman have milder symptomatic forms of the disease.
The coagulation factor can be of plasma derivation, obtained by processing the blood donated, or of synthetic derivation with genetic engineering techniques ("recombinant factor"), which allow to obtain the same factor in large quantities, without intervention of donors.
One of the main complications of replacement therapy is the appearance in the blood of recipients of direct alloantibodies (inhibitors) against the coagulation factor, which neutralize its effect and can make therapy difficult.
The use of advanced molecular technologies has made possible the increase of production efficiency of recombinant factors, in order to further increase the availability of these molecules.
New innovative therapeutic strategies for prophylaxis not based on substitute treatment with factor VIII have recently been developed: these are medicines that can be subcutaneously given able which promote or enhance hemostasis by determining the thrombin generation without the need for intervention of factor VIII. These include emicizumab (commercial name Hemlibra® ), a bi-specific humanized monoclonal antibody approved by the Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicine Agency (EMA) for the prophylaxis of patients with hemophilia A with and without factor VIII inhibitors.
|