Riassunto analitico
L’autismo e, in generale, i disturbi dello spettro autistico (autism spectrum disorders, ASD) fanno parte dei disordini del neurosviluppo e sono caratterizzati da tratti comuni come deficit nella comunicazione sociale e comportamenti ripetitivi, stereotipati e limitati. Nell’uomo questa patologia è normalmente diagnosticata entro i primi tre anni di vita, tuttavia i sintomi si presentano in modo diverso in base all’età e alle abilità cognitive. L’eziologia di ASD dipende da fattori, sia genetici che ambientali, correlati ad un anormale sviluppo della struttura e delle funzionalità del cervello. Considerando la componente genetica, diverse variazioni nel numero di copie di tratti del genoma (copy-number variation, CNV) e la presenza di polimorfismi a singolo nucleotide (single nucleotide polymorphism, SNP) sono stati identificati in geni che regolano la neuroplasticità, come il complesso delle proteine Shank-ProSAP implicate nei processi di formazione e maturazione delle spine dendritiche, le neuroligine, le neurexine, e molti altri. Tra i fattori ambientali, alterazioni nell’omeostasi dello zinco hanno ricevuto notevole attenzione. Infatti, lo zinco svolge un ruolo cruciale sia nello sviluppo sia nel funzionamento del tessuto nervoso: funge da cofattore per centinaia di enzimi ed è associato a migliaia di domini proteici nei mammiferi, è essenziale per la neurogenesi, la sinaptogenesi, la crescita neuronale e la neurotrasmissione. Topi con carenza di zinco prenatale mostrano una riduzione del livello di proteine Shank e comportamenti di tipo autistico. Una forte associazione tra carenza di zinco e autismo è stata anche descritta nell'uomo. L’omeostasi degli ioni-metallo, come lo zinco, è strettamente regolata dai trasportatori e dalle proteine leganti i metalli. Dati recenti hanno mostrato che S100B si localizza a livello delle sinapsi e che le interazioni di S100B con altre proteine sinaptiche, come le proteine della famiglia Shank, sono sregolate nel cervello di pazienti sia anziani sia autistici. Lo scopo di questo studio è stato indagare se 1) l’accumulo di S100B e quindi 2) la riduzione di zinco durante l’ultima fase di sviluppo embrionale sono correlate allo sviluppo di comportamenti simil-autistici in un modello murino. A tal proposito, femmine gravide hanno ricevuto una iniezione giornaliera di salina o S100B da E15 a E17; la progenie, di entrambi i sessi, a partire dai 2 mesi di vita e sino ai 9 mesi è stata sottoposta ad una batteria di test comportamentali per identificare eventuali alterazioni indotte dal trattamento prenatale. I dati ottenuti hanno dimostrato che la riduzione dei livelli di zinco, indotta dall’aumento di S100B durante lo sviluppo prenatale, produce nell’adulto alterazioni comportamentali con fenotipo simil-autistico. In un primo set di esperimenti abbiamo valutato la performance locomotoria degli animali (open field test) e i livelli di ansietà (light dark test); i dati ottenuti mostrano un aumento significativo dell’attività locomotoria e del comportamento esplorativo nei topi le cui madri sono state trattate con S100B durante la gravidanza. Seppure i topi S100B non mostrino livelli di ansietà alterati rispetto ai controlli, nei test di interazione sociale (resident intruder test) questi manifestano ridotta socialità e aggressività e un incremento significativo delle stereotipie (grooming, rearing, digging). I processi di apprendimento e memoria, invece, risultano inalterati nei topi S100B: questi eseguono correttamente un compito di apprendimento spaziale (Morris water maze, MWM) mantenendo inalterata anche l’abilità di discriminare un contesto e di adattarsi rapidamente a contesti simili (MWM reversal test). Seppure preliminari, i dati suggeriscono che alterazioni dei livelli di zinco durante lo sviluppo embrionale possano rappresentare fattori di rischio per lo sviluppo di comportamenti autistici nell’adulto.
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