Riassunto analitico
Nel 1989, il virus dell'epatite C è stato identificato come l'agente che causa l’epatite non-A non-B. L’HCV è un virus a RNA, filamento positivo, della famiglia Flaviviridae, che si replica principalmente nel fegato. Circa l'80% delle persone esposte al virus sviluppano un'infezione cronica. Dopo numerosi anni, l'epatite C cronica può portare allo sviluppo di cirrosi epatica e cancro al fegato. È stato stimato che circa 200 milioni di persone nel mondo siano cronicamente infette da HCV. A tutt’oggi non è ancora disponibile un vaccino efficace nella prevenzione dell'infezione. Dal 1989, sono stati fatti enormi progressi nello studio del virus definendo validi strumenti di ricerca e sviluppando nuove opzioni di trattamento. L’interferone di tipo I ha rappresentato la prima terapia di successo per il trattamento dell’epatite C. Verso la metà degli anni 2000, è stata messa a punto la terapia di combinazione con peg-IFN-α-2a o peg-IFN-α-2b e ribavirina da assumersi per un periodo di 24 o 48 settimane, a seconda del genotipo del virus HCV. Per assicurare ad una maggiore percentuale di pazienti una risposta virologica sostenuta (SVR), cioè assenza di livelli plasmatici rilevabili di RNA di HCV dopo il completamento della terapia, sulla base del successo degli inibitori della proteasi e della polimerasi virale per il trattamento dell'infezione da HIV, sono state valutate come potenziali bersagli farmacologici la proteasi NS3/4A e la RNA polimerasi RNA-dipendente NS5B dell’HCV. Nel 2011, è stato approvato l’uso, in combinazione con peg-IFN-α e Ribavirina, di Boceprevir e Telaprevir che rappresentano la prima generazione di inibitori di NS3/4A dell’HCV. La serina proteasi NS3/4A è un enzima a codifica virale che viene attivato dall’associazione non covalente tra NS3 e il suo cofattore NS4A. Lo sviluppo della seconda generazione di inibitori NS3/4A è il risultato di estensivi studi di relazione struttura-attività sia esploratori che di raffinamento su BILN2061, un potente macrociclico a struttura tripeptidica. La cardiotossicità a dosi elevate nelle scimmie Rhesus ne ha interrotto gli studi clinici ma non lo sviluppo chimico-farmaceutico. L'introduzione del ciclopentano come nuovo residuo centrale P2, la macrociclizzazione a 15 elementi, la sostituzione in P1 della funzione carbossilica con un gruppo bioisostero acilsulfonamidico e l'introduzione in P2 attraverso un legame etereo della 7-metossi-8-metil [4-(1-metiletil)-2-tiazol-il 4-chinolina, hanno portato allo sviluppo di Simeprevir che ha mostrato, fin da subito, un profilo farmacocinetico favorevole dopo una singola somministrazione orale. Mentre il composto progrediva attraverso le varie fasi di sviluppo preclinico, ne è stata determinata la struttura in complesso con la proteasi NS3/4A. I successivi studi clinici di fase I, II e III condotti sia su pazienti naive che precedentemente trattati (non rispondenti o recidivanti), hanno dimostrato l'efficacia di Simeprevir nel trattamento dell’infezione di HCV. Ciò ha portato al parere favorevole del CHMP (Comitato Europeo per i Prodotti Farmaceutici per Uso Umano) sull’uso in terapia di Simeprevir e alla conseguente autorizzazione nel maggio 2014 da parte dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) alla sua immissione in commercio sotto il nome di Olysio®. In Italia, l'AIFA ha completato l’iter negoziale, ed è stato raggiunto un accordo al fine di garantire la sostenibilità per il SSN. In base agli studi clinici effettuati, in terapia combinata con Sofosbuvir, Simeprevir è in grado di assicurare il successo terapeutico in oltre il 90% dei casi dopo 12 settimane di trattamento, con un percorso terapeutico senza interferone. Il medicinale, è prescrivibile in ambito ospedaliero da uno specialista, previa compilazione delle schede di Registrazione paziente (RP) e Eleggibilità e Dati Clinici (EDC).
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Abstract
In 1989, the hepatitis C virus was identified as the agent causing non-A non-B hepatitis. HCV is a positive-stranded RNA virus of the Flaviviridae family, replicating mainly in the liver and causing serious liver disease. It has been estimated that 170−200 million people worldwide are chronically infected with HCV. Chronic infection after many years can lead to cirrhosis, and in some cases, patients with cirrhosis will go on to develop liver failure and liver cancer. Unfortunately, prophylactic treatment to prevent HCV infection has met with limited success, and thus far, there is no vaccine in sight.
Since 1989, academic and pharmaceutical researchers have made tremendous progress in understanding the HCV virus and the complex nature of the diseases caused by HCV infection, establishing valuable research tools and developing new treatment options for patients infected with HCV. Type I interferons were initially used to treat hepatitis C successfully. Subsequently, ribavirin, was added to improve cure rates. Sustained virologic response (SVR) is defined as the absence of detectable levels of plasma HCV RNA 12 weeks after the completion of therapy; is therefore the equivalent to successful treatment of HCV.
On the basis of the success of viral protease and polymerase inhibitors for the treatment of HIV infection, the HCV NS3/4A protease and RNA-dependent RNA polymerase NS5B were the first HCV drug targets to be explored. In 2011, the massive effort to develop new HCV DAAs as rewarded by the approval of the first generation of HCV NS3/4A protease inhibitors, boceprevir and telaprevir, which are used in combination with peg-IFN-α and ribavirin for the treatment of HCV. The virally encoded HCV NS3/4A serine protease is activated by the noncovalent association of NS3 with its cofactor NS4A. Early studies showed that after processing of the viral polyprotein, the nonprime side cleavage product remained bound in the substrate-binding cleft and inhibited the protease itself. This observation was the starting point of extensive exploratory structure−activity relationship studies and refinements that led to the discovery of macrocyclic tripeptide potent: BILN 2061. The cardiotoxicity at high doses in Rhesus monkeys were halted the clinical trials of this compound. but not its development for the improvement of the characteristics. The introduction of new residual fundamental central P2 extended as cyclopentane, the macrocyclization to 15-elements, the introduction into P1 of the replacement of the carboxylic acid with a bioisosteric acylsulfonamide group and P2 through an ester bond in the 7-ethoxy-8-methyl-2-[4-(1-methylethyl)-2-thiazolyl]-4-quinolinyl, led to the development of simeprevir that showed, from the outset, a favorable pharmacokinetic profile after a single intravenous administration. As compound progressed through early clinical development, the structure of the complex with the NS3/4A protease was determined. Clinical trials of Phase I, II and III conducted on naïve, recurrent or previously treated patients, have demonstrated the efficacy of simeprevir in the treatment of HCV infection. This allowed to the compound to acquire the marketing authorization in May 2014 by the EMA, under the name of Olysio®. In Italy, the AIFA has completed the process of negotiation, and agreement was reached about the cost and procedures for admission to the reimbursement of specialties in order to ensure sustainability for the SSN. The drug, can be prescribed by a specialist in hospital, after consultation of the regimen, which has the task of monitoring the progress of therapy through the card monitoring.
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