Riassunto analitico
La palmitoiletanolamide (PEA), molecola studiata fin dagli anni '90, sta suscitato sempre maggiore interesse grazie agli importanti effetti terapeutici ad essa attribuiti: antinfiammatorio, analgesico e neuro-protettivo. Si tratta di una molecola lipidica endogena ubiquitaria con struttura simile a quella degli endocannabinoidi e caratterizzata da effetti biologici tali da rendere vantaggiosa la sua somministrazione per il trattamento di patologie infiammatorie, senza comportare la comparsa di effetti collaterali. Tuttavia, PEA non è ancora stata impiegata come farmaco a causa della sua estremamente bassa solubilità e conseguente difficoltà a superare le barriere biologiche. Sfruttando i principi delle nanotecnologie, è stato possibile ottenere due sistemi nanoparticellari diversi, entrambi progettati con lo scopo di incrementare la solubilità e, dunque, le potenzialità terapeutiche della molecola.
Il mio progetto di tesi si pone come obiettivo la produzione e caratterizzazione di due sistemi nanoparticellari differenti, da un lato un sistema innovativo denominato Nano-PEA e dall’altro nanoparticelle lipidiche denominate Solid Lipid Nanoparticles (SLN), e il loro successivo confronto. Nello specifico, i due sistemi contenenti PEA sono stati studiati in vista di due diverse vie di somministrazione, topica e polmonare, allo scopo di trattare patologie infiammatorie della pelle e del tratto respiratorio.
I due sistemi sono stati caratterizzati dal punto di vista morfologico attraverso Electron Microscopy, e dimensionale mediante l’uso della Photon Correlation Spectroscopy (PCS). Inoltre, è stato determinato il coefficiente di ripartizione (Log P) della molecola nella forma nativa e nella forma nanonizzata e sono stati condotti studi di dissoluzione/rilascio in vitro per entrambi i sistemi. Per caratterizzare i sistemi in vista di un’applicazione cutanea, dopo l’inclusione di ognuno di essi in un gel, sono stati effettuati studi in vitro di assorbimento percutaneo con Franz Cells. D’altro canto, sono stati condotti test di respirabilità, determinazione della densità e angolo di riposo sui nanosistemi liofilizzati per investigare la loro possibile applicazione per via inalatoria mediante DPI.
Dagli studi dimensionali e morfologici entrambi i sistemi sono risultati avere una dimensione di circa 250 nm e una forma pressoché rotondeggiante. La formulazione Nano-PEA, rispetto a PEA grezza, risulta avere un Log P nettamente inferiore evidenziando la sua minore lipofilicità. Dagli studi di rilascio/dissoluzione è emersa una maggiore velocità di dissoluzione di PEA da entrambi i nano-sistemi rispetto alla forma grezza. Gli studi di permeazione cutanea mediante l’uso delle membrane sintetiche Strat-M hanno evidenziato come entrambi i sistemi siano in grado di migliorare, sebbene in modo diverso, la permeazione cutanea della molecola. Infine, gli studi sulle polveri, liofilizzate in presenza di crioprotettori a due diverse concentrazioni, hanno mostrato promettenti risultati di respirabilità per entrambi i sistemi. In conclusione, i risultati di questo lavoro contribuiscono ad evidenziare il vantaggio dell’uso di nano-drug delivery systems nella veicolazione topica e polmonare di PEA.
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Abstract
Palmitoylethanolamide (PEA), a molecule studied since the 1990s, has been attracting interest due to its anti-inflammatory, analgesic, and neuroprotective effects. It is a ubiquitous endogenous lipid molecule with a structure similar to endocannabinoids and its administration can be a support in the treatment of inflammatory diseases without side effects. However, PEA has not been used yet as a drug due to its extremely low solubility and consequent inability to overcome the biological barriers. Exploiting nanotechnology, it has been possible to develop two different nanoparticle-based systems, both designed with the aim of increasing the solubility and, therefore, PEA therapeutic potential.
The aim of my thesis concerns the production and characterization of two different nanoparticle systems and their subsequent comparison: an innovative system named Nano-PEA and a lipid-based nanoparticle named Solid Lipid Nanoparticles (SLN). The two systems containing PEA have been studied for two different administration routes, topical and pulmonary, in order to treat inflammatory pathologies of the skin and respiratory tract.
The two systems have been characterized through Electron Microscopy for morphology, and by Photon Correlation Spectroscopy (PCS) for particle size. In addition, the partition coefficient (Log P) of the molecule as raw form and as nanonized form was determined and in vitro dissolution/release studies were conducted for both systems. Concerning skin application, after the inclusion of each nano-systems into a gel, in vitro studies of percutaneous absorption were carried out by Franz Cells. On the other hand, respirability assay, density determination and angle of repose were conducted on freeze-dried nano-systems to investigate their possible application by inhalation using Dry Powder Inhaler.
Dimensional and morphological studies of both nano-systems have shown a size of about 250 nm and almost spherical shape. Nano-PEA formulation, compared to raw PEA, is shown to have a much lower Log P evidencing its lower lipophilicity. A higher dissolution rate of PEA from both nano-systems compared to raw PEA was demonstrated by release/dissolution studies. Permeation studies through the use of synthetic membranes Strat-M showed that both the nano-systems are able to improve the PEA skin permeation. Finally, studies on dry powders in the presence of cryoprotectants at two different concentrations showed promising respirability results for both the systems.
In conclusion, the results of this work encourage the use of nano-drug delivery systems for topical and pulmonary delivery of PEA.
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