Riassunto analitico
Terapie che combinano due farmaci assunti contemporaneamente o due principi attivi somministrati in un’unica formulazione, devono tener conto del profilo farmacocinetico di entrambe le molecole. L’approccio di “co-drug” o “mutual pro-drug” in cui due farmaci vengono uniti tramite legame covalente dei propri gruppi funzionali o tramite linker, permette di superare questo limite: le due molecole formano un’unica entità che possiede profilo farmacocinetico univoco e migliorato rispetto ai farmaci “genitori”. Tale approccio è stato impiegato ampiamente apportando numerosi vantaggi, di cui uno significativo è la compliance del paziente. Il co-farmaco essendo una singola entità in un’unica formulazione, offre infatti la possibilità di avere due effetti terapeutici in un’unica molecola. Lo scopo della tesi è utilizzare la strategia di “co-drug a dual action” per unire l’attività di due molecole che inibiscono Serina e Metallo β-lattamasi. Tali enzimi sono la maggiore causa di resistenza agli antibiotici β-lattamici e si differenziano in base al proprio meccanismo di azione che sfrutta o un residuo attivo di Serina o degli atomi di Zinco per l’idrolisi dell’anello β-lattamico. Mentre sono stati individuati diversi inibitori di Serina β-lattamasi, alcuni dei quali nell’ultimo decennio, ancora non sono presenti in commercio inibitori di Metallo β-lattamasi. Il mio lavoro di tesi ha riguardato la sintesi di due co-drug, in cui un acido boronico precedentemente sintetizzato nel mio laboratorio di ricerca e dimostratosi un ottimo inibitore di Serina β-lattamasi, è unito a una molecola di L-Captopril, utilizzando due linker diversi. Il Captopril è un noto inibitore dell’enzima ACE utilizzato in terapia per il trattamento dell’ipertensione arteriosa, e ha dimostrato attività come inibitore di alcune delle più diffuse Metallo β-lattamasi, quali NDM-1 ed IMP-1. Il co-drug Acido Boronico-L-Captopril dovrebbe permettere l’assorbimento cellulare e migliorare la selettività verso le β-lattamasi rispetto a enzimi metallo dipendenti umani. Questo nuovo approccio al contrasto della resistenza batterica dovrà prevedere una scelta oculata dell’antibiotico partner del co-drug e i saggi biologici per verificarne l’effettiva attività ad ampio spettro.
|