Riassunto analitico
La Schistosomiasi rientra nelle Neglected Tropical Disease (malattie tropicali neglette) ed è la seconda malattia tropicale umana più diffusa dopo la malaria. Essa è causata da cinque specie di endoparassiti trematoidi appartenenti alla famiglia delle Schistosomatidae. La principale specie che causa la malattia nell’uomo è lo Schistosoma mansoni, il quale colpisce ogni anno più di 236 milioni di persone in 78 Paesi tra Asia, Africa e Sudamerica, provocando 200.000 morti. La specie mansoni è un parassita che risiede nei corsi e nei bacini di acqua dolce e per questo motivo, le persone che non hanno accesso ad acqua pulita e condizioni igienico-sanitarie adeguate sono le più soggette all’infezione. Le misure di contenimento ad oggi adottate sono il controllo delle lumache d’acqua dolce, individuate come ospiti intermedi, e l’approvvigionamento di acqua pulita e controllata, mentre un potenziale vaccino è ancora in fase di sviluppo. Tra i trattamenti farmacologici, il Praziquantel, sotto il nome commerciale di Biltricide della Bayer, è l’unico farmaco approvato sia per la prevenzione che per la cura delle forme croniche della malattia, il che porta alla necessità di sviluppare nuove alternative terapeutiche, in modo da adottare formulazioni che aumentino la compliance da parte della popolazione infantile.
Da un precedente studio condotto presso l’Università di Cardiff (UK), dove è stato svolto il seguente progetto, è stato individuato come lead compound una molecola dal core chinossalinico (1), che ha mostrato una buona attività a basse concentrazioni su varie fasi della vita del parassita. L’obiettivo di questa ricerca è lo sviluppo e l’ottimizzazione di vie sintetiche di chinossaline analoghe che mantengano una buona attività, ma con aumentate caratteristiche farmacocinetiche quali solubilità in acqua e stabilità metabolica. Il core chinossalinico è stato funzionalizzato con vari sostituenti idrofilici e polari in posizioni chiave individuati da precedenti studi di SAR. Su questo assunto, sono state ottenute 32 molecole con sostituenti idrofili seguendo diverse strategie sintetiche quali Sostituzione Nucleofila Aromatica, riduzioni, coupling, e reazioni di Buchwald, con lo scopo di migliorarne la solubilità. Tra queste, due molecole si sono distinte per moderata attività a basse concentrazioni e per una leggera solubilità in acqua. Nonostante non siano stati raggiunti a pieno gli obiettivi prefissati, la sintesi di tali composti potrebbe rappresentare un punto di inizio per prospettive future di sviluppo di nuovi farmaci con attività antischistosomiale.
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Abstract
Schistosomiasis is a Neglected Tropical Disease, and the second most spread human infectious tropical disease after Malaria. It is caused by five species of a trematoid endoparasite belonging to the family of Schistosomatidae. The Schistosoma mansoni is the most common parasite, affecting over 236 million people every year in 78 Countries between Asia, Africa and South America, resulting in 200.000 deaths. The mansoni is a water-borne parasite, which lives in water basins and streams. For this reason, people who lack access to safe water, sanitation and hygiene are the most exposed.
Prevention is based on the control of water snails, identified as intermediate hosts, and on providing clean water, whilst a vaccine is still in development. Pharmacological treatment, Praziquantel, under the trade name of Biltricide by Bayer, is the only approved drug for prevention and cure. New more effective treatments are needed to control the Schistosoma disease in low-income Countries. Hence, the need to find alternatives to monotherapy in order to avert the risk of drug resistance and to adopt formulations more suitable to the child population.
From a previous study carried out at Cardiff University, a quinoxaline core molecule (1) was identified as a lead compound showing great activity at low concentrations at different life stages of the parasite. The aim of this research is the development of optimized synthetic routes for analogues and the synthesis of quinoxalines with retained activity and enhanced water solubility and metabolic stability. In order to functionalize the quinoxaline moiety, several hydrophilic polar groups were added in key positions to the central core following previous SAR studies. Based on this assumption, 32 compounds were synthesized with different synthetic multistep pathways involving SNAr, reductions, couplings, and Buchwald reactions. Two synthetized molecules showed restrained activity with a slightly improved solubility. Although the expected results have not been fully achieved, these new compounds could be a good starting point for further development of novel anti-schistosomal drugs.
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