Riassunto analitico
Gli antibiotici β-lattamici sono la prima scelta per il trattamento di molte infezioni batteriche, ma il loro largo uso, spesso abuso, ha causato lo sviluppo di forme di resistenza, che si esplicano mediante diversi meccanismi, tra i quali la produzione di β-lattamasi, proteasi che idrolizzano l’anello β-lattamico. Questi enzimi si dividono in serina β-lattamasi e metallo β-lattamasi. Le prime utilizzano una serina per scindere l’anello β -lattamico, le seconde sono enzimi zinco-dipendenti.
Per preservare l’efficacia dell’antibiotico è opportuno somministrarlo associato ad un inibitore di β-lattamasi. A tale scopo, negli anni sono stati proposti diversi scaffold, tra i quali gli acidi boronici, che sono molto utilizzati in quanto il boro è buon gruppo elettrofilo e può essere attaccato dal residuo serinico inattivando la β-lattamasi. In un primo momento sono stati sintetizzati gli acidi α-ammido-boronici, per analogia strutturale con l’antibiotico, ed hanno dimostrato una buona attività sulle serina β-lattamasi. Successivamente, sono stati sintetizzati acidi boronici aventi in posizione α dei gruppi isosteri del gruppo carbossiammidico, tra cui spicca il triazolo, un bioisostere non classico che condivide con l’ammide molte proprietà chimiche: planarità, dimensione, momento di dipolo, capacità di formare legami idrogeno ma presenta una minore flessibilità ed una maggiore resistenza ad idrolisi ed ossidazione. Sono stati testati diversi acidi α-triazolil-metan-boronici ed alcuni di questi si sono dimostrati efficaci per l’inibizione in vitro delle serina β-lattamasi ADC-7 (classe C) e KPC-2 (classe A). La sostituzione con il triazolo risulta vantaggiosa, anche grazie alla sua accessibilità sintetica, mediante la reazione di cicloaddizione tra azide e alchino catalizzata dal rame (CuAAC).
L’obiettivo del mio lavoro di tesi è stato progettare e sintetizzare degli acidi α-triazolil-metan-boronici variamente sostituiti sul triazolo con dei gruppi leganti lo ione zinco (zinc binding groups, ZBGs), capaci di inibire non solo le serina β-lattamasi ma anche le metallo β-lattamasi, la cui diffusione è in costante crescita ma verso le quali c’è penuria di inibitori. Sono state progettate e sintetizzate otto molecole, in cui lo ZBG è costituito da diversi gruppi funzionali come: acidi carbossilici, tioli, idrossammati, triazoli, tiadiazoli.
Per ottenere queste molecole è stato utilizzato un percorso sintetico convergente: in un primo momento sono stati sintetizzati l’azidometanboronato di pinandiolo e gli alchini opportunamente sostituiti con gli ZBGs; successivamente la “click reaction” di cicloaddizione tra i due partners ha permesso di ottenere con buone rese gli α-triazolil-metan-boronati, che sono stati successivamente deprotetti in acidi boronici liberi, mediante la reazione di transesterificazione. Queste molecole saranno inviate al Cleveland Medical Center (Ohio, USA), dove saranno testati dal team del Prof. Bonomo per valutare la loro attività nei confronti delle principali classi di serina e metallo β-lattamasi.
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