Riassunto analitico
Tau è una proteina molto solubile, principalmente presente a livello neuronale; nel sistema nervoso centrale (SNC). Il suo ruolo fisiologico riguarda il mantenimento della stabilità dei microtubuli, ossia le strutture preposte all’organizzazione e trasporto intracellulare, garantendo quindi la normale funzionalità dei neuroni. Studi recenti hanno dimostrato una forte associazione tra alterazioni del metabolismo di Tau e la sua normale attività fisiologica, generando un insieme di patologie, che prendono il nome di Taupatie. Ad oggi, sono note più di 15 patologie neuronali in cui Tau gioca un ruolo fisiopatologico più o meno predominante; di cui la più nota è la malattia di Alzheimer (AD). Le Taupatie rappresentano una sfida per il mondo medico-farmaceutico, in quanto le terapie farmacologiche ad oggi disponibili riescono solamente ad attenuare parte dei sintomi della patologia, perdendo di efficacia negli stadi avanzati del processo neurodegenerativo. Nondimeno la complessità dei meccanismi patologici che coinvolgono Tau e le scarse informazioni note sul target, rendono questa ricerca ancora più difficile. Considerato che tali fenomeni tendono a comparire con maggiore frequenza in soggetti di età avanzata, già di per sé molto fragili, ed il progressivo invecchiamento demografico mondiale, appare chiara la necessità di identificare nuovi rimedi terapeutici non solo sintomatici, ma utili alla risoluzione della patologia. Nel mio progetto di tesi ho effettuato una serie di analisi, volte ad identificare alcune delle proprietà molecolari presenti nelle molecole dotate di maggior attività antiaggregante di Tau. Il lavoro svolto si è basato sull’integrazione di diverse metodologie chemoinformatiche, utilizzando come riferimento i dati di attività riportati sul database pubblico ChEMBL (https://www.ebi.ac.uk/chembl/). In particolare, una prima parte dei miei studi ha riguardato l’identificazione di proprietà peculiari dei composti maggiormente attivi su Tau, attraverso l’utilizzo di descrittori molecolari. Tale analisi ha permesso di evidenziare una serie di proprietà potenzialmente in grado di migliorare le performance di un processo di virtual screening mirato alla selezione di molecole attive. Nella seconda parte, ho eseguito un’analisi dei frammenti strutturali dei composti riportati attivi su Tau, allo scopo di identificare quelli maggiormente ricorrenti nelle molecole attive. Le informazioni ottenute da queste analisi sono state quindi utilizzate per “filtrare” i composti contenuti nel database DrugBank (https://go.drugbank.com/) al fine di verificare se alcune molecole già impiegate in terapia e/o in sperimentazione clinica, presentassero i valori opportuni dei descrittori molecolari e possedessero la corretta composizione di frammenti chimici da me identificati. Infine, come ultimo approccio, ho effettuato delle analisi di similarità strutturale 2D, dei composti riportati nel DrugBank, rispetto alle molecole attive presenti nel ChEMBL. Nello specifico, ho utilizzato diverse tipologie di fingerprints molecolari (MACCS ed ECFP4) in grado di valutare e quantificare aspetti differenti della similarità tra molecole. L’unione dei risultati di tutte le analisi citate con la letteratura ha permesso di selezionare un set di potenziali candidati. Nel complesso l’integrazione di queste analisi ha permesso di identificare un profilo di proprietà molecolari che contraddistinguono molecole attive su Tau, di identificare possibili scaffold ricorrenti e di ipotizzare possibili candidati farmaci potenzialmente riposizionabili.
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