Riassunto analitico
La malattia autosomica dominante del rene policistico (ADPKD) è una malattia comune, monogenica, multi-sistemica, caratterizzata dallo sviluppo di cisti renali e da varie manifestazioni extrarenali. La forma autosomica dominante dell’ADPKD è causata da mutazioni in uno dei due geni principali, PKD1 e PKD2, ma ha grande variabilità fenotipica tra gli individui affetti, attribuibile alla variabilità genica e allelica dei Pkd ed, eventualmente, agli effetti dei geni modificatori. Nella forma recessiva, la più rara, le mutazioni riguardano invece il gene PKHD1. Recenti studi hanno contribuito ad ampliare il quadro di informazioni riguardanti la base genetica e diagnosi molecolare di questa malattia, la sua patogenesi e possibili strategie per il trattamento mirato. La patogenesi della malattia ancora lontano dall’essere ben compresa è oggetto di studio e sono state formulate diverse ipotesi:
• La malattia è riconducibile alle ciliopatie: Pkd1 e Pkd2 codificano rispettivamente per policistina-1 (PC-1) e policistina-2 (PC-2). Complessi PC-1/PC-2 sono stati riscontrati a livello del ciglio primario. Ad oggi, la funzione precisa di tale organello è sconosciuta, ma potrebbe regolare l’orientamento delle cellule nello spazio. L’origine delle cisti nel rene è probabilmente legata a difetti di polarità planare che interferiscono nella morfogenesi e/o nel mantenimento del diametro tubulare;
• Effetto delle mutazioni su fosforillazione e proteine chinasi: un eccesso di cAMP svolge un ruolo centrale nella patogenesi della ADPKD, poiché sembra contribuire alla iperproliferazione dell'epitelio cistico ed è determinante anche nella crescita di cisti attivando la regolazione della conduzione transmembrana nella fibrosi cistica (CFTR).
I microRNA sono una classe di piccoli RNA conservati, non codificanti, che regolano post-trascrizionalmente l’espressione genica. Vi sono diverse evidenze che essi siano coinvolti anche nel normale sviluppo del rene e nella patogenesi di diverse malattie renali, inclusa ADPDK. Nella malattia sono presenti espressioni aberranti dei Pkd, sono stati studiati approcci terapeutici volti a regolare tali espressioni anomale anche agendo sui microRNA
• microRNA-15: attraverso la regolazione del ciclo di divisione cellulare è in grado di regolare il processo proliferativo delle cisti, è un possibile biomarker;
• microRNA-17: è stato dimostrato che la sua sovra-espressione promuove la proliferazione cellullare attraverso la repressione post-trascrizionale di Pkd2 in HEK 293T. miR-17 è candidato ad essere agente terapeutico per il controllo della proliferazione cellulare alla base dello sviluppo di ADPKD;
• microRNA-21: in modelli murini di ADPKD delezione di microRNA 21 attenua il peso delle cisti, riduce il danno renale e migliora la sopravvivenza microRNA-21 inibisce l’apoptosi delle cellule epiteliali delle cisti: l’inibizione della sua espressione potrebbe indurre morte cellulare programmata.
La sempre maggiore accuratezza dei dei test genetici, anche molecolari, permette una identificazione precoce dell’insorgenza della malattia con un con sensibile miglioramento della diagnosi ed una migliore comprensione della correlazione genotipo / fenotipo. E’ così possibile lo sviluppo di nuovi biomarcatori diagnostici e prognostici, nonché lo sviluppo di strategie mirate alla realizzazione di terapie alternative all’ormai consolidato trapianto renale.
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