Riassunto analitico
Il nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo ha il ruolo centrale nella regolazione dell’orologio biologico interno. Ricevendo informazioni con l’esposizione oculare alla luce esterna -principale input per impostarne il ritmo- le invia alla ghiandola pineale che sintetizza melatonina, a partire da triptofano, in risposta allo stimolo. Il picco di secrezione dell’ormone si raggiunge durante la notte, e la regolazione della sintesi avviene con vari meccanismi, in cui l’enzima limitante è spesso la serotonina n-acetiltransferasi, AANAT, che trasforma la serotonina in n-acetil-serotonina. La sua regolazione principale è data dalla Noradrenalina che stimolando i recettori β- e α-adrenergici attiva un meccanismo a cascata, che si conclude con l’aumento di attività di AANAT e di produzione di melatonina. Un interessante studio prende invece in considerazione un meccanismo a feedback coinvolgendo i recettori D4. In particolare vede la formazione di un eteromero tra recettori dopaminergici e recettori adrenergici: quando la Dopamina interagisce con i propri recettori, inibisce gli effetti della Noradrenalina, e questo si traduce in una diminuzione della produzione e del rilascio di Melatonina. Questo spiega come di notte siano alti i livelli di melatonina e di giorno calino cosi tanto.
La luce ha la capacità di inibire direttamente, tramite il tratto retino-ipotalamico, l’attivazione dell’enzima AANAT da parte dei nuclei soprachiasmatici e quindi di inibire la sintesi di melatonina: uno spostamento del ciclo di luce-buio produce un equivalente spostamento nel ritmo di produzione della melatonina, che porta ad avere un picco in funzione della lunghezza del periodo luminoso all’interno del ciclo luce-buio.
Tutti gli orologi endogeni circadiani utilizzano circuiti comuni di regolazione positive dell’orologio (CLOCK/BMAL1) e negative (come CRY e PER), che interagendo tra loro permettono il mantenimento del ritmo circadiano.
In questo lavoro di tesi sono valutati alcuni studi in cui si evidenzia la sensibilità alla luce dell’espressione genica dell’orologio e del controllo circadiano, soprattutto a livello delle cellule fotorecettrici. Ciò avviene per il controllo dei livelli di mRNA di AANAT (di conseguenza anche del rilascio di melatonina) e dei geni di CLOCK, BMAL1, risultati essere alti durante la notte, mentre Per e Cry presentano picchi più alti durante la mattinata. Sono riportati studi anche sull’esposizione alla luce di donne in gravidanza, in cui si hanno alterazioni nella produzione di melatonina che conseguentemente portano a diversi effetti nel sistema circadiano del feto, aumentando i rischi del suo sviluppo. Ciò va a sostenere un ruolo fondamentale della melatonina sulla corretta crescita del feto, indicandola come un 'time giver' per la ghiandola pineale fetale.
Numerosi studi prendono in considerazione le innumerevoli funzioni della melatonina, partendo dalla regolazione del ritmo sonno-veglia al miglioramento del sonno, alle proprietà antiossidanti, antiinfiammatorie, e molto importanti le proprietà antitumorali, che riportano alcuni meccanismi anticancro. Secondo alcune indagini, la melatonina potrebbe regolare i geni orologio tramite inibizione della distruzione di fattori di trascrizione da parte del proteasoma. È ritenuta perciò un inibitore del sistema ubiquitina-proteosoma.
Sono state esaminate anche assunzioni di cibo a diversi orari, hanno portato a variazioni di produzione dell’ormone, stando a significare che il ritmo circadiano è regolato in modo da essere attivo quando avviene la somministrazione del pasto. Anche le somministrazioni di farmaci comunemente usati in terapia possono determinare una riduzione (fino alla scomparsa) del picco notturno della melatonina, con tutte le conseguenze che ciò comporta; tra le quali la frequente necessità di integrare i livelli plasmatici di melatonina e la valutazione degli orari di somministrazione dei farmaci.
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