Riassunto analitico
Il Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) è il sottotipo più comune di linfoma a cellule T (20%). La prognosi dei pazienti con ALCLs dipende dalla presenza di traslocazione della linfoma chinasi anaplastica (ALK) poiché i pazienti con ALK negativo (ALK-ALCL) hanno un tasso di sopravvivenza estremamente basso di 5 anni (30-40%). ALK-ALCL è più eterogeneo di ALK + ALCL: le traslocazioni di TP53 / Blimp-1, PRDM1 / Blimp- 1, di DUSP22 e mutazioni JAK1 e / o STAT3 si sono dimostrati coinvolti nella trasformazione neoplastica e nel mantenimento del fenotipo aggressivo. Uno dei risultati più interessanti dell'era genomica è il genoma non codificante. Gli RNA lunghi non codificanti (lncRNA) sono molecole biologiche più lunghe di 200 nucleotidi che svolgono importanti funzioni regolatorie in base allo specifico stadio / tipo cellulare. I LncRNAs sono correlati al loro locus, trascritti da RNA polimerasi II e mostrano un'organizzazione di esoni ed introni. È stato dimostrato che l'espressione di lunghi RNA intergenici non codificanti (lincRNA) nei linfociti T è dinamica e specifica per cellule / stadio. Sono stati trovati 500 lincRNAs associati alle signature molecolari dei linfociti, in grado di controllare l'identità cellulare e il differenziamento cellulare. Anche se sono stati scoperti più di 8.000 lncRNAs essere specifici di tumori solidi e associati alla trasformazione neoplastica, il loro ruolo nel neoplasma linfoide è ancora sconosciuto. In questo lavoro abbiamo identificato per la prima volta un nuovo lincRNA esclusivamente espresso in campioni di pazienti ALK -ALCL. Abbiamo chiamato questo lincRNA BlackMamba. Abbiamo studiato la sua localizzazione e le sue funzioni. BlackMamba è risultato essere un lincRNA associato alla cromatina nucleare è regolato dalla via JAK / STAT3. Le tecniche di silenziamento transienti e stabili hanno dimostrato che la downregulazione di BlackMamba riduce la proliferazione cellulare e la clonogenicità dei modelli cellulari ALK-ALCL. Collettivamente, i nostri dati indicano che i linfomi ALCL esprimono in modo aberrante un nuovo e non caratterizzato lincRNA e che BlackMamba è un nuovo lincRNA associato con ALK-ALCL.
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Abstract
Anaplastic Large Cell Lymphomas (ALCLs) is the most common subtype of T-cell lymphoma (20%). Prognosis of ALCLs patients depends on the presence of translocation of anaplastic lymphoma kinase (ALK) since ALK negative patients (ALK-ALCL) have an extremely poor 5-years of survival rate (30-40%). ALK-ALCL is more heterogeneous than ALK+ALCL: TP53/Blimp-1, PRDM1/ Blimp- 1translocations, DUSP22 translocations and JAK1 and/or STAT3 mutations are proved to be involved in the neoplastic transformation and in the maintaining of the aggressive phenotype. One of the most interesting findings in the genomic era is the non-coding genome. Long noncoding RNAs (lncRNAs) are biological molecules longer than 200 nucleotides that play important regulatory functions dependently on specific cell stage/type. LncRNAs are related to their locus, transcribed by RNA polymerase II and display an intron-exon organization.
It has been demonstrated that, the expression of long intergenic noncoding RNAs (lincRNAs) in T lymphocytes is dynamic and cell/stage specific. 500 lincRNAs have been founded to be associated with lymphocytes molecular signatures, able to control cell identity and cell differentiation.
Even if more than 8.000 lncRNA were discovered to be specific in solid cancer and associated to neoplastic transformation, their role in lymphoid neoplasm is still unknown.
In this work we identified for the first time, a novel lincRNAs exclusively expressed in ALK -ALCL patient’s samples. We named this lincRNA BlackMamba. We studied its localization and functions. BlackMamba resulted to be a nuclear/chromatin-associated lincRNA which expression is regulated by JAK/STAT3 pathway. Transient and stable silencing techniques showed that the downregulation of BlackMamba reduces cell proliferation and clonogenicity of ALK-ALCL cellular models.
Collectively, our data indicate that ALCL aberrantly expressed novel and uncharacterized lincRNA and that BlackMamba is a novel lincRNA associated with ALK-ALCL.
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