Riassunto analitico
Le mutazioni del dominio tirosin-chinasico sono una causa comune della resistenza clinica acquisita nei confronti degli inibitori tirosin chinasici (TKI) usati per trattare il cancro. Particolare importanza rivestono le mutazione dei residui chinasici "gatekeeper" che controllano l'accesso ad una tasca allosterica adiacente al sito di legame dell’ATP.
Più del 50 % dei pazienti con carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) acquisiscono resistenza nei confronti degli inibitori chinasici di prima generazione entro un anno dall’inizio della terapia attraverso selezione della mutazione del residuo sentinella T790M.
Le aziende AstraZeneca e ClovisOncology hanno sottoposto alle autorità regolatorie la richiesta di approvazione rispettivamente per AZD 9291 e Rociletinib, come inibitori della forma mutata di EGFR T790M con l’intenzione di combattere e contrapporsi alle mutazioni gatekeeper. Sia AstraZeneca che Clovis hanno inizialmente richiesto l’autorizzazione per commercializzare i loro farmaci in caso di tumore sostenuto dalla forma mutata T790M ma con la prospettiva che un uso precoce di questi inibitori di nuova generazione potrebbe ritardare la comparsa di resistenza e favorire il completamento del ciclo terapeutico prolungando, di conseguenza, la vita del paziente.
L'ispiratore dello sviluppo di entrambi questi nuovi farmaci è Nathanael Gray della Harvard Medical School di Boston ed in particolare i suoi studi sulla progettazione di inibitori chinasici che fossero più attivi contro EGFR con mutazioni attivanti e gatekeeper di quanto non lo fossero contro il recettore EGFR wild-type.
Il 13 novembre 2015 la FDA ha approvato TAGRISSO™ (osimertinib, AZD9291) per il trattamento di pazienti con NSCLC metastatico positivo alla mutazione T790M di EGFR a conclusione di un velocissimo programma di sviluppo – due anni e mezzo dall’inizio degli studi clinici all’approvazione. Il 3 febbraio 2016 anche la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione condizionata a osimertinib ricorrendo per la prima volta alla nuova procedura accelerata.
Prendendo spunto dai risultati positivi di questi farmaci e dai loro meccanismi d’azione, altre aziende stanno sviluppando sistemi sempre più accurati, in grado di riconoscere e stabilire tempestivamente la presenza di mutazioni.
Tale riconoscimento è fondamentale per lo studio di nuove molecole sviluppate col fine di incrementare il tempo che intercorre tra l’inizio della terapia farmacologica e lo sviluppo delle mutazioni gatekeeper e la conseguente resistenza al trattamento.
E’ allo studio anche la possibilità di agire sulle chinasi con un’azione congiunta di due molecole in grado di colpire lo stesso target chinasico su due differenti siti di legame.
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