Riassunto analitico
I farmaci che bloccano la produzione di estrogeni o che ne inibiscono il recettore rappresentano la terapia di prima linea nel trattamento e nella gestione del carcinoma mammario, ER positivo, in tutte le sue fasi. Tuttavia, lo sviluppo di resistenza alle terapie endocrine, soprattutto nel contesto della malattia avanzata, rimane un ostacolo al conseguimento di una risposta clinica duratura. Tra i possibili meccanismi coinvolti nella comparsa della resistenza, un ruolo critico è svolto dalle mutazioni nel dominio di legame del recettore che lo rendono trascrizionalmente attivo anche in assenza del ligando endogeno. Studi preclinici hanno suggerito che degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERDs), cioè molecole in grado di eliminare l’espressione di ER-alfa, possono dimostrarsi particolarmente utili nel trattamento dei tumori al seno che hanno progredito in corso di terapia con tamoxifene e / o inibitori dell'aromatasi.
Fulvestrant, un analogo dell’estradiolo con una catena laterale idrofobica in posizione 7-alfa, è considerato il primo rappresentante della classe dei SERD. Il composto è dotato non solo di azione antagonista ma anche di un’azione degradativa del recettore ER-alfa, quest’ultima mediata dal proteasoma. A causa della sua scarsa biodisponibilità orale, dovuta ad insufficiente solubilità, fulvestrant deve essere somministrato per iniezione intramuscolare. Queste sue limitazioni farmacocinetiche ne impediscono un ampio utilizzo. Nondimeno la positiva attività clinica di fulvestrant ha giustificato la ricerca e lo sviluppo di SERDs biodisponibili per via orale, alcuni già in fase clinica.
In particolare studi SAR su una struttura base di tipo trifenilalchene, hanno consentito di identificare una serie di indazoli dotati di un meccanismo d’azione duale, essendo sia potenti antagonisti trascrizionali che degradatori del recettore degli estrogeni, con attività superiore a fulvestrant. Il derivato GDC-0810 è attualmente valutato in studi clinici su pazienti con tumore al seno localmente avanzato o metastatico positivo al recettore degli estrogeni.
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