Riassunto analitico
Il nostro sistema immunitario è potenzialmente in grado di riconoscere le cellule tumorali e di bloccarne la replicazione prima che si sviluppi una neoplasia. Le cellule neoplastiche, d’altra parte, hanno la capacità di sfuggire alla sorveglianza immunitaria, attraverso il coinvolgimento di alcuni checkpoint immunitari, che agiscono in fasi diverse della risposta immunitaria per regolare l'attività dei linfociti T. Sono stati condotti studi mirati volti a bloccare il meccanismo di mascheramento delle cellule tumorali affinché il sistema immunitario fosse in grado di colpire la neoplasia. Le attuali strategie di immunoterapia del cancro cercano di invertire la tolleranza immunitaria, sia modulando i segnali dei co-recettore delle cellule T, sia rafforzando il riconoscimento degli antigeni associati al tumore, utilizzando biomolecole naturali o anticorpi monoclonali. Con l'approvazione, nel 2011, da parte delle autorità regolatorie di ipilimumab (Yervoy), un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che si lega a CTLA-4 e impedisce la down-regulation delle cellule T citotossiche nelle fasi precoci di attivazione delle cellule T, si è inaugurata una nuova era per l'immuno-oncologia. Anche se nell’ambito dello sviluppo di farmaci in immuno-oncologia viene riservata molta attenzione agli anticorpi per la modulazione dei checkpoint, o alla terapia genica e cellulare e ad altri approcci biologici basati sulle cellule T, in questo studio l’accento è posto sui meccanismi del sistema immunitario innato ed adattativo che possono essere regolati da piccole molecole per influenzare il corso degli eventi nel microambiente tumorale. La modulazione del sistema immunitario attraverso un approccio che preveda l’utilizzo di piccole molecole offre numerosi vantaggi che sono complementari e sinergistici rispetto alle modalità biologiche. L’inibizione della indolamina 2,3-diossigenasi (IDO), enzima coinvolto nel catabolismo del triptofano, è stata una della prime strategie valutate per il rispristino di una risposta immunogenica al cancro attraverso piccole molecole. L’enantiomero D dell’1-metiltriptofano (induximod) è stato il primo inibitore di IDO ad entrare in studi clinici. Un ulteriore sviluppo ha portato a INCB24360, un inibitore selettivo, che è entrato in studi clinici per il trattamento del melanoma metastatico, in primo luogo come agente singolo e, più recentemente, in associazione con inibitori del checkpoint. Si sono studiati anche approcci che hanno come bersaglio farmacologico le cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC). Il reclutamento delle MDSC può essere ostacolato dall’inibizione delle COX2, con riduzione sia del numero di MDSC, che della loro attività. Un altro possibile intervento terapeutico riguarda il blocco dell’attività delle MDSC tramite l’inibizione degli enzimi arginasi 1 (ARG1) e ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS). Altri approcci coinvolgono la segnalazione purinergica nei linfociti. In modelli in vitro SCH58261, antagonista selettivo del recettore A2a ha dimostrato di diminuire la diffusione metastatica. Inoltre, la combinazione di un antagonista A2a come SCH58261, con un agente in grado di bloccare i checkpoint delle cellule T (ad esempio un adente anti-PD1 o anti-CTLA4) è risultato più efficace rispetto ai singoli agenti nel ridurre le metastasi in cellule di melanoma murino della linea B16-F10.
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