Riassunto analitico
Questa tesi intende dare una possibile risposta al crescente problema della resistenza agli antibiotici β-lattamici. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha stabilito alcuni patogeni del gruppo “ESKAPE” come estremamente critici, tra cui Pseudomonas aeruginosa: nel 2019, un suo ceppo particolarmente resistente, ha causato circa 85.000 decessi a livello globale, rendendolo il sesto patogeno più letale.
La strategia terapeutica considerata prevede la somministrazione di antibiotici β-lattamici in associazione ad inibitori delle β-lattamasi: per ottenere un efficace effetto terapeutico entrambi devono essere in grado di attraversare la parete batterica. L’elevata resistenza da parte di Pseudomonas aeruginosa è da ricercare soprattutto a livello del meccanismo di ingresso del farmaco che avviene in base al self-promoted uptake pathway.
Le PASsagE Rules (Hergenrother, P. J. Et al. Nature, 2023, 624, 7990) chiariscono quali siano le caratteristiche strutturali favorevoli all'attraversamento della parete batterica di Pseudomonas aeruginosa. In particolare, per un maggiore accumulo nello spazio periplasmatico, risulta cruciale l’aggiunta di gruppi funzionali in grado di garantire un numero elevato di donatori di legami a idrogeno, la presenza di cariche positive formali e/o una notevole zona polare.
In questa tesi, partendo da due acidi boronici inibitori nanomolari delle β-lattamasi e guidati dalle PASsagE Rules, si è voluto migliorare la loro struttura al fine di favorirne l'accumulo nello spazio periplasmatico. Avvantaggiandosi della reazione CuAAC (Copper(I) - Catalyzed Alkyne - Azide Cycloaddition), già prevista nella sintesi dei due inibitori selezionati, si è studiato come favorirne la penetrazione introducendo in essi cariche positive.
Il percorso di sintesi stereoselettivo ha previsto l’ottenimento in cinque passaggi dell'intermedio chiave, un estere boronico contenente un gruppo azidico, il quale, mediante CuAAC è stato convertito in anello triazolico funzionalizzato con diversi gruppi amminici.
Con questo metodo sono stati sintetizzati e chimicamente caratterizzati dieci diversi inibitori boronici delle β-lattamasi ottimizzati per l’accumulo in Pseudomonas aeruginosa.
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