Riassunto analitico
Vortioxetina (VOR) è un nuovo farmaco antidepressivo la cui attività combina l’inibizione del trasportatore della 5-HT con una specifica modulazione di diversi sottotipi recettoriali 5-HT. Grazie al suo meccanismo d’azione multimodale, vortioxetina riesce a regolare l’attività di altri sistemi neurotrasmettitoriali in aree cerebrali associate alla depressione (es. ippocampo e corteccia prefrontale). Sebbene le cause della depressione siano ancora poco chiare, diversi studi sottolineano che vi sia una correlazione positiva tra il suo sviluppo e progressione e l’eccessiva secrezione di citochine proinfiammatorie, l’attivazione microgliare e l’alterata neuroplasticità.
L’obiettivo di questo studio è stato approfondire il ruolo di vortioxetina nella neuroinfiammazione e nella neuroplasticità, focalizzando l’attenzione sull’ippocampo in quanto area cerebrale altamente plastica coinvolta in diversi processi cognitivi ed emozionali. In particolare, abbiamo valutato se un trattamento cronico (28 gg) con vortioxetina fosse in grado di modulare le risposte molecolari e comportamentali indotte da una somministrazione acuta di LPS (0.83mg/kg) nei topi. Per lo studio sono stati utilizzati due gruppi uguali di topi wild-type C57BL6/J, uno destinato a studi comportamentali e l’altro a studi molecolari. In ogni gruppo, alcuni topi sono stati trattati con dieta medicata con vortioxetina (VOR) e altri con dieta non medicata (CTRL) e successivamente esposti a somministrazione acuta di LPS o soluzione salina.
Per gli studi comportamentali abbiamo utilizzato: open field test (OF) per valutare l’attività locomotoria e il comportamento ansioso rispettivamente alle 6 h e 24 h dalla somministrazione di LPS, novel object recognition test (NORT) per studiare funzioni della memoria alle 24 h e il sucrose preference test per valutare l’anedonia.
Gli effetti di LPS su attività locomotoria, anedonia e comportamento ansioso non sono influenzati dal trattamento con vortioxetina. In entrambi i gruppi 6, ma non 24, ore dopo LPS si osserva una riduzione dell’attività locomotoria e un aumento del comportamento ansioso. Invece i topi VOR che hanno ricevuto LPS mostrano una migliorata capacità di riconoscere un oggetto familiare rispetto ai topi CTRL che hanno ricevuto uno stimolo immunologico.
Con gli studi molecolari abbiamo valutato i livelli sierici di corticosterone dopo 6-24 h dal trattamento con LPS mediante tecnica ELISA ed i livelli di espressione genica di IL-1β (citochina proinfiammatoria), BDNF (fattore neurotrofico) e IBA-1 (marker di attivazione microgliare) 6 h dopo il trattamento con LPS mediante real-time PCR in ippocampo dorsale e ventrale.
I livelli di corticosterone sono significativamente maggiori negli animali trattati con LPS sia nei topi VORT che nei CTRL dopo 6 ore dallo stimolo immunitario. Dopo 24 ore dalla somministrazione di LPS i livelli di corticosterone sono significativamente maggiori solo nei topi precedentemente trattati con VORT.
Per quanto riguarda i dati sull’espressione genica, l’espressione di IBA-1 è significativamente ridotta in ippocampo ventrale e dorsale negli animali VOR e CTRL in seguito ad attivazione immunitaria, mentre LPS riduce i livelli di mRNA codificanti per BDNF in ippocampo di animali controllo, ma non negli animali che hanno ricevuto vortioxetina. L’espressione di IL-1β viene significativamente aumentata da LPS in ippocampo dorsale indipendentemente dall’esposizione al farmaco, mentre nella porzione ventrale questo aumento si verifica solo in animali che hanno subito un trattamento cronico con VOR.
I risultati ottenuti dimostrano che un trattamento cronico con vortioxetina è in grado di modulare le risposte comportamentali e molecolari indotte da LPS.
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