Riassunto analitico
La somministrazione di farmaci a rilascio mucosale avviene nelle cavità corporee, come il tratto gastrointestinale, la bocca, gli occhi, il naso, l’apparato respiratorio e riproduttivo.
Nei vari siti mucosali le formulazioni convenzionali presenti spaziano dalle compresse, pastiglie, capsule, ai cerotti e film, ai gel e unguenti, agli aerosol, schiume e spray, alle supposte e ovuli, fino alle nuove frontiere rappresentate dai nanocarrier mucoadesivi.
Alla fine degli anni '80 è stato introdotto il concetto di bioadesione, definito come l'attaccamento prolungato tramite forze interfacciali tra due materiali, uno dei quali biologico. Quando l’attaccamento avviene con il muco o una membrana mucosale, si parla di mucoadesione, ovvero la capacità di aderire allo strato di gel mucosale.
La mucoadesione avviene in due fasi: la fase di contatto tra il materiale mucoadesivo e la membrana mucosale e la fase di consolidamento, caratterizzata da interazioni fisico-chimiche che consolidano e rafforzano la giunzione adesiva, portando ad una prolungata adesione. Per comprendere i meccanismi di mucoadesione sono state proposte le teorie dell'assorbimento, la teoria elettronica, dell'umettatura, della diffusione e infine la teoria della frattura. Nonostante ciò, non risulta del tutto chiarito il suo funzionamento.
La ricerca farmaceutica relativa alle composizioni mucoadesive ha portato allo sviluppo di sistemi di somministrazione di farmaci mucoadesivi con lo scopo di evitare l'effetto di primo passaggio epatico, modificare il tempo di permanenza dei farmaci e le forme di dosaggio indirizzandole verso un tessuto specifico, superare le barriere dell'assorbimento, controllare il rilascio del farmaco, ridurre le variabilità e migliorare l'efficacia.
I polimeri mucoadesivi necessitano di un particolare approfondimento.
Generalmente, i polimeri sono classificati in naturali e sintetici, mentre in relazione alla loro carica sono suddivisi in cationici, anionici o non ionici. Inoltre, sono stati divisi in tre generazioni: polimeri convenzionali, polimeri tiolati chiamati tiomeri, polimeri di terza generazione, detti polimeri preattivati, con un ligando aromatico.
Questa tesi si propone di descrivere lo sviluppo e la caratterizzazione di formulazioni mucosali innovative di un farmaco polisaccaridico sulla base del crescente interesse e delle nuove scoperte nell’ambito dello sviluppo di farmaci a rilascio mucosale.
Sono stati sviluppati diversi tipi di formulazioni mucosali utilizzando la combinazione di polimeri convenzionali con l'obiettivo di ottenere nello stesso tempo mucoadesione e un rilascio controllato del farmaco. Le formulazioni sono state valutate riguardo alla loro stabilità, contenuto di farmaco, rilascio del farmaco e proprietà mucoadesive utilizzando un test in vitro basato sull’uso di mucina.
Al termine della fase di selezione, sono state identificate due formulazioni che mostravano una buona stabilità, un rilascio controllato del farmaco e ottime caratteristiche di mucoadesività. Queste formulazioni possono essere considerate meritevoli di ulteriori indagini in vitro e in vivo.
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Abstract
Mucosal drug delivery is the therapeutic administration of pharmaceutical active ingredients via moist cavities, such as the gastrointestinal, respiratory, reproductive tracts, the nose, eyes and mouth.
In various mucosal sites, drug delivery dosage formulations range from: tablets, lozenges, capsules, patches and films, gels and ointments, aerosols, foams and sprays, suppositories and pessaries, to new frontiers in mucoadhesive nanocarriers.
In the late 1980s the concept of bioadhesion was introduced and defined as the prolonged attachment between two materials, one of which is biological, due to interfacial forces. When this attachment happens with mucus or a mucous membrane, it is defined as mucoadhesion, the ability to adhere to the mucus gel layer.
Mucoadhesion is described in two steps: the contact stage, an intimate contact between the mucoadhesive and mucous membrane and the consolidation stage, characterized by physicochemical interactions that strengthen the adhesive junction, resulting in a prolonged adhesion. Many attempts have been made to understand mucoadhesion mechanisms and, even if it is not yet a deeply known process, the principal theories proposed are adsorption, wetting, diffusion, fracture and electronic theories.
Pharmaceutical research in mucoadhesive compositions has led to the development of mucoadhesive drug delivery systems with the purpose of avoiding the first hepatic pass effect, adapting residence time of drugs and dosage forms targeting a specific tissue, overcoming barriers to absorption, controlling drug release of the therapeutic composition, reducing variabilities and improving efficacy.
Mucoadhesive polymers are gaining an increasing relevance in this field. Generally, polymers are classified as natural or synthetic, and based on their charge in cationic, anionic or non-ionic. Most importantly, they have been divided in three generations: conventional polymers, thiolated polymers and the so called preactivated polymers.
With increasing interest and new discoveries emerging in the mucosal drug delivery field, this thesis aims to describe the development and characterisation of mucosal and innovative formulations of a polysaccharidic drug.
Different kind of mucosal formulations were developed using combination of conventional polymers with the aim to obtain mucoadhesion and controlled release in the same time. Formulations were evaluated for stability, drug content, drug release and mucoadhesive proprieties by using in vitro test with mucin.
At the end of the selection phase, two formulations were identified displaying good stability, controlled drug release and optimal mucoadhesion features. These formulations can be considered worthy of further in vitro and in vivo investigations.
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