Riassunto analitico
Le infezioni fungine invasive (IFI) rappresentano la principale causa di morbidità e mortalità in pazienti immunocompromessi. Circa la metà delle IFI è dovuta ad infezione invasive da funghi filamentosi, fra le quali il 90% è rappresentato dall’ Aspergillosi Invasiva (IA). Studi condotti su modelli murini e sull’uomo hanno mostrato che i meccanismi di difesa messi in atto dall’ospite in corso di IA, coinvolgono non solo l’immunità innata, ma anche l’immunità adattativa. Diversi studi hanno evidenziato che la presenza di una risposta IFNg-specifica nei confronti di aspergillo risulta essere protettiva in corso di IA, mentre la presenza di una risposta IL10-specifica nei confronti di aspergillo si associa ad una progressione di malattia. La valutazione della risposta T-linfocitaria patogeno-specifica si è già rivelata un approccio efficace nella diagnosi della Tubercolosi e nel monitoraggio prognostico di patologie herpesvirus-associate. Lo scopo di questo studio è la valutazione dell’esistenza di una risposta immune nei confronti di alcuni antigeni ricombinanti di “Aspergillus”; la caratterizzazione di tali risposte in 22 pazienti con IA in corso di malattia e la correlazione delle risposte T-linfocitarie specifiche con l’andamento di malattia. I metodi utilizzati sono stati: a) valutazione mediante tecnica Elispot della risposta immune producente IFNg, IL10, IL4 e IL17 nei confronti di 7 antigeni ricombinanti, b) caratterizzazione della risposta specifica mediante Cytokine Secretion Assay (CSA) verso gli stessi antigeni, c) valutazione della citotossicità verso ife fungine da parte di linfociti T specifici mediante saggio colorimetrico XTT.L’ Elispot ha evidenziato che, durante tutto il corso della malattia è presente una risposta IL10 nei confronti di 6 su 7 antigeni, mentre la risposta IFNg aumenta progressivamente durante il decorso dell’infezione (verso 4 di 7 antigeni nella fase iniziale e verso 6 su 7 antigeni nella fase di risoluzione). Non è stata osservata la presenza di una risposta IL4 e IL17 ad eccezione di un unico paziente. La CSA ha poi permesso di caratterizzare dal punto di vista fenotipico la risposta evidenziata con Elispot. I risultati hanno mostrato che la risposta IFNg è prevalentemente a carico di linfociti T CD8+ con fenotipo di memoria sia Effector Memory (EM) che Central Memory (CM). La risposta IL10 è a carico di linfociti CD4+ e CD8+ con fenotipo sia EM che CM. Inoltre la CSA ha permesso di rivelare la presenza di una risposta IL4 nei confronti di tutti gli antigeni prevalentemente a carico di linfociti CD8+ EM e di una risposta IL17 nei confronti di tutti gli antigeni prevalentemente a carico di linfociti CD8+ con fenotipo sia CM che EM.In un singolo paziente con IA, tramite saggio colorimetrico XTT è stata evidenziata la capacità di linfociti T antigeni-specifici di indurre un danno citotossico verso le ife di aspergillo dopo espansione in vitro a breve termine.In conclusione questo studio dimostra per la prima volta che in corso di IA è presente una risposta specifica nei confronti di diversi antigeni fungini così come nel modello murino di malattia e in soggetti sani. Questa risposta antigene-specifica è sostenuta sia da linfociti CD4+ che CD8+. Così come precedentemente dimostrato in soggetti sani, anche i linfociti di pazienti con IA espansi ex vivo in modo antigene-specifico sono in grado di indurre un danno diretto a ife di aspergillo.L’assenza o l’insorgenza tardiva di una risposta protettiva, IFNg producente, e la presenza della sola risposta IL10 producente si associano ad un andamento infausto della malattia.L’identificazione di antigeni di aspergillo in grado di suscitare una risposta protettiva precoce può aprire la strada a nuove strategie diagnostiche e a nuovi approcci di immunoterapia, sia attiva (vaccinazione) che adottiva (infusione di linfociti T citotossici autologhi).
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