Riassunto analitico
Questa tesi analizza i principali meccanismi di sviluppo della valvulopatia e le relative terapie farmacologiche. Esistono vari tipi di valvulopatia e diversi fattori influiscono sulla sua progressione. Elevati livelli di serotonina (5-HT) nel circolo sanguigno sono implicati in patologie del sistema cardiovascolare come la fibrosi della valvola cardiaca. I tratti distintivi della valvulopatia serotonina-correlata includono un’eccessiva proliferazione cellulare ed una maggiore sintesi della matrice extracellulare che può provocare un ispessimento anormale della valvola bicuspide tanto da modificarne le proprietà meccaniche. Anche la lunghezza e l’ampiezza della valvola aortica si alterano in base alla risposta alla 5-HT mediata dai sottotipi recettoriali 5-HT2A e 5HT2B. Vi sono poi farmaci che inducono un aumento dei livelli di serotonina come l’alcaloide dell’Ergot metisergide usato per l’emicrania, la fenfluramina, la fentermina ed il benfluorex utilizzati come anoressizzanti, il pergolide per il morbo di Parkinson e la metilendiossi-N-metil-amfetamina (MDMA o Ecstasy) quale droga ricreativa. Tutti stimolano i recettori 5-HT2 portando, attraverso l’attivazione della proteina chinasi C, alla sovra-regolazione dei geni bersaglio coinvolti nella proliferazione delle cellule interstiziali valvolari (VIC). Anche la sovra-espressione del fattore di crescita trasformante beta 1 (TGF-β1) è implicata in malattie cardiache in cui è presente la fibrosi valvolare. Un ruolo importante è svolto anche dalla lipoproteina (a) [Lp (a)]. Livelli elevati sono associati allo sviluppo di malattie cardiovascolari, all’aterosclerosi ed alla stenosi della valvola aortica calcificata (CAVD). I meccanismi non sono ben caratterizzati ma probabilmente la Lp (a) è implicata quale trasportatore di fosfolipidi ossidati che aumentano negli stati pro-infiammatori ed inducono cambiamenti pro-infiammatori nei monociti. Questo determina l’instabilità della placca ateromatosa ed il progressivo deterioramento della funzione delle cellule endoteliali vascolari. Inoltre, la stessa Lp (a) ha attività pro-trombotica. La malattia della valvola aortica calcificata (CAVD) è attualmente la terza tra le malattie cardiovascolari più comuni, dopo il cuore ischemico e l’ipertensione. La CAVD comprende tutte le forme, anche quelle subcliniche. Nella seconda parte della tesi viene analizzato l’effetto degli antagonisti del recettore 5-HT2 serotoninergico. In particolare, una serie di esperimenti ha evidenziato un contenuto di collagene ridotto all’aumentare delle dosi di antagonista 5-HT2A. I bloccanti del recettore dell’angiotensina II riducono l’attivazione delle VIC, processo TGF-β dipendente. Per quanto riguarda la valvulopatia Lp (a)-dipendente, lo sviluppo di un trattamento farmacologico efficace per la CAVD è una necessità medica urgente. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi preclinici e clinici che hanno valutato gli effetti di farmaci come statine, ACE-inibitori, agenti anti-calcificazione, modulatori della via dell’ossido nitrico, ma anche di vitamine come la niacina e la vitamina K. Sono stati considerati anche gli inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (DPP-4), gli attivatori del PPAR- (o PPARG, peroxisome proliferator-activated receptor gamma) e le terapie con anticorpi monoclonali. Inoltre, la terapia con i NOACs (New Oral AntiCoagulants) è risultata migliore rispetto a quella con Warfarin, in termini di efficacia e sicurezza. Infine, la tesi si conclude sul Sildenafil, valutato nell’ipertensione polmonare provocata da valvulopatia.
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