Riassunto analitico
Il carcinoma colon-rettale (CRC) è una delle neoplasie più diffuse nei Paesi Occidentali e rappresenta il secondo tumore per incidenza e mortalità a livello mondiale. Il CRC è una malattia causata dall’interazione tra fattori genetici ed ambientali. La maggior parte dei CRC è caratterizzata da elevati livelli di espressione della proteina TRAP1. TRAP1 è uno chaperone molecolare, appartenente alla famiglia delle Heat Shock Protein (HSP). TRAP1 ha una localizzazione prevalentemente mitocondriale e svolge diverse funzioni tra le quali preserva l’integrità mitocondriale e reticolare proteggendo la cellula dall’attivazione delle vie apoptotiche, è coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare, nella riprogrammazione metabolica e nella carcinogenesi del CRC modulando l’espressione di BRAF e di β-catenina. L’espressione proteica di TRAP1 è up-regolata nel 60% dei carcinomi del colon-retto umani già nelle fasi iniziali della tumorigenesi. Dati di proteomica hanno evidenziato che all’up-regolazione di TRAP1 segue il parallelo aumento dell’espressione delle sue proteine clienti, ed identifica una coorte di carcinomi del colon-retto metastatico con una sopravvivenza significativamente più bassa. La up-regolazione di TRAP1 può rappresentare un meccanismo precoce usato dalle cellule del cancro del colon per adattarsi alle condizioni sfavorevoli del micro-ambiente tumorale e, quindi, attivare un numero di pathways responsabili della trasformazione maligna e della progressione del tumore. Tuttavia, il meccanismo molecolare alla base dell’aumento dei livelli di espressione di TRAP1 nel CRC non è stato completamente chiarito. Una delle ipotesi è che possa dipendere da alterazioni genomiche caratterizzate dalla perdita/acquisizione del gene copy number di TRAP1. Per definire il significato clinico della modulazione dei livelli di espressione di TRAP1, è stata analizzata la relazione che intercorre tra espressione genica ed espressione della proteina in 44 campioni tissutali di tumore del colon retto. I dati ottenuti mostrano che il 27% dei casi di CRC è caratterizzato da un guadagno (gain) in copy number variation e un 9% da perdita del gene TRAP1, con una prevalenza in gain nei tumori metastatici. Tuttavia, non vi è sempre una correlazione positiva tra copy number variation ed espressione proteica. Infatti, modificazioni post-traduzionali, in modo particolare la S-nitrosilazione di un particolare residuo cisteinico, possono convogliare TRAP1 verso la degradazione proteasomale. Nell’insieme i dati suggeriscono che l’espressione di TRAP1 nel CRC dipende da meccanismi post-traduzionali, tuttavia, al fine di definire meglio il suo ruolo come marcatore prognostico, sarà necessario ampliare la casistica analizzata ed approfondire il ruolo che le modificazioni post-trascrizionali possono esercitare sulla variazione dell’espressione del messaggero di TRAP1.
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