Riassunto analitico
Il mantenimento dell'omeostasi lipidica è essenziale per il normale funzionamento degli organismi viventi. Le membrane non sono solo una barriera fisica per la cellula, ma sono anche coinvolte nella risposta cellulare agli stimoli, compreso lo stress, e nella modulazione della segnalazione intracellulare. Le alterazioni del sistema di omeostasi lipidica rimodellano la composizione del lipidoma, portando alla formazione di specie lipidiche tossiche. Le membrane possono essere danneggiate da stress ambientali, quali lo stress ossidativo e possono fungere da piattaforme che facilitano l’aggregazione proteica, un fenomeno associato allo sviluppo di numerose malattie neurodegenerative quali le malattie di Alzheimer (AD) e Parkinson (PD). L’osservazione che queste patologie neurodegenerative sono associate sia a mutazioni genetiche che destabilizzano specifiche proteine, promuovendone l’aggregazione, sia a mutazioni di geni rilevanti per il metabolismo lipidico suggerisce che i sistemi di mantenimento dell’omeostasi lipidica e proteica sarebbero intimamente connessi.
Per mantenere l'omeostasi proteica le cellule inducono le proteine da shock termico (HSP) tramite la risposta allo shock termico (HSR). Studi recenti hanno dimostrato come l'HSR sia indotta anche dai cambiamenti dello stato fisico della membrana. Inoltre, numerose HSPs, inclusi i membri HSPB1-5-8 si legano ai lipidi. Tuttavia ad oggi non è chiaro se la loro capacità di interagire coi lipid ne influenzi l’attività anti-aggregante a livello cellulare.
Date queste premesse, in questo elaborato di tesi presentiamo dei risultati scientifici che corroborano l’esistenza di un legame intimo fra il mantenimento dell’omeostasi proteica e lipidica. Dal punto di vista metodologico abbiamo utilizzato composti noti per la loro capacità di interagire con le membrane biologiche influenzandone la viscosità ed abbiamo studiato la loro capacità di indurre la HSR, misurando l’espressione di specifici membri della famiglia delle HSPs mediante la tecnica della RT-qPCR in cellule neuronali immortalizzate. Ci siamo concentrati sullo studio di un composto in particolare, l’aminosterolo trodusquemina, che interagisce con i lipidi e previene l’aggregazione e la tossicità mediata da specie associate a PD e AD, quali beta amiloide e alfa-sinucleina. Sebbene siano in corso diversi studi clinici per testare la sua efficacia in queste malattie, l’esatto meccanismo dell’azione della trodusquemina non è ancora noto. L’ipotesi formulata in questa tesi è che trodusquemina, agendo a livello dei lipidi possa indurre la heat shock response, e quindi potenziare la sintesi di HSP. Le HSP indotte potrebbero, a loro volta, diminuire l'aggregazione indotta dai lipidi delle proteine beta amiloide e alfa-sinucleina.
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