Riassunto analitico
Il disturbo depressivo maggiore (Major Depressive Disorder, MDD) è un disturbo psichiatrico caratterizzato da umore basso per un periodo di almeno due settimane, con una tale intensità da compromettere la qualità di vita. Si tratta di una patologia che affligge oltre 300 milioni di individui nel mondo. Per la terapia vengono prescritti antidepressivi “tradizionali” in cui la classe degli SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors - Inibitori Selettivi della Ricaptazione della Serotonina) svolge un ruolo di primaria importanza. Purtroppo essi possiedono una latenza di settimane o mesi prima di fornire un beneficio terapeutico, effetti collaterali non trascurabili e circa un terzo di pazienti non risponde al trattamento. Considerato l’impatto della MDD sulla vita delle persone ed il rischio di suicidio nei pazienti depressi, scoprire nuove terapie o migliorare quelle esistenti è un’azione cruciale della ricerca farmaceutica in questo campo. Nella mia tesi vengono discusse alcune terapie farmacologiche per la MDD, sia quelle rappresentate dalla classe degli SSRI che quelle derivanti da nuove molecole come la Vortioxetina, un antidepressivo definito “multi-modale” per i suoi “multi-target” recettoriali, entrata di recente in commercio in Italia (approvata nel 2017). Tra i potenziali antidepressivi si trova anche la Scopolamina, la quale genera un effetto antidepressivo rapido attraverso la riduzione di un’eccessiva attività colinergica nel SNC e induce plasticità sinaptica. Attualmente evidenze sperimentali sembrano indicare che una disfunzione della neurotrasmissione potrebbe essere solo la punta dell’iceberg della fisiopatologia della depressione. Le vie di trasduzione del segnale, come la via mTOR ed il loro effetto sulla sinaptogenesi e sulla plasticità sinaptica paiono essere delle keystones per la chiara comprensione della genesi dei disturbi depressivi. Tutto ciò fornisce una nuova direzione allo sviluppo della terapia antidepressiva. Le molecole più promettenti, attualmente in fase di studio, sono ALKS-5461, Ketamina (ed i suoi metaboliti), Rapastinel, i modulatori dei recettori NMDA (NMDAR) e dei metabotropici del glutammato. ALKS-5461 è un’associazione di Buprenorfina e Samidorphan attualmente in fase clinica III per il trattamento della MDD. Il suo effetto antidepressivo avviene tramite l’inibizione dei recettori k. La Ketamina è un antagonista NMDA che alla dose di 0.5 mg/kg e.v. genera un effetto antidepressivo rapido, entro 4 ore, per 3-7 giorni, attraverso numerosi meccanismi che paiono tutti convergere verso una migliorata plasticità sinaptica. Ulteriori indagini sulla sua efficacia e sicurezza a lungo termine sono però necessarie. Il Rapastinel è un agonista parziale dei NMDAR, al sito di legame della glicina. Esso produce un potenziamento cognitivo ed un effetto antidepressivo rapido e sostenuto. Tra i modulatori dei recettori metabotropici del glutammato, i più rilevanti sono gli antagonisti dei recettori mGlu2/3, i quali, in test pre-clinici, mostrano un effetto antidepressivo accompagnato da un’azione pro-cognitiva ed ansiolitica. Si è notato, inoltre, un effetto antidepressivo anche da parte dei modulatori allosterici negativi dei recettori mGlu5 e qualche evidenza pre-clinica è emersa dai modulatori dei recettori mGlu4 e 7. La MDD è una patologia complessa, caratterizzata da numerosi meccanismi biologici. Rispetto alle terapie già in essere, i nuovi potenziali trattamenti farmacologici mostrano una più rapida insorgenza d’azione ed un più ampio spettro di target terapeutici. In virtù della complessità, elevata variabilità soggettiva e larga diffusione della patologia, questi fattori costituiscono assieme un aspetto non trascurabile nella “proposta” di una terapia sempre più efficace e sicura.
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