Riassunto analitico
Azacitidina è un antitumorale ad attività demetilante del DNA, contenuto nella specialità medicinale Vidaza®, impiegato per il trattamento delle sindromi mielodisplastiche e delle leucemie mielomonocitiche croniche e mieloidi acute.
Nel Vidaza® l’azacitidina è fornita come polvere liofilizzata (100 mg) da ricostituire con acqua per preparazioni iniettabili (4 mL) al momento della somministrazione.
In accordo con il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), quando la ricostituzione avviene con acqua per preparazioni iniettabili (p.p.i.) non refrigerata la stabilità chimico-fisica della sospensione ottenuta (25 mg/mL) è di 45 minuti a 25°C e di 8 ore a temperature tra 2°C e 8°C. Diversamente, quando la ricostituzione avviene con acqua p.p.i. refrigerata (2-8 °C), il periodo di validità del Vidaza® ricostituito è di 22 ore a condizione che la preparazione venga conservata in frigorifero tra 2-8 °C.
La breve stabilità del Vidaza® riportata in RCP è un problema, perché l’azacitidina deve essere somministrata per 7 giorni consecutivi, inclusi i fine settimana, quando le centrali di preparazione dei farmaci antiblastici sono chiuse. Per ovviare a questo problema, si utilizzano schedule di trattamento alternative: 5 giorni + 2, oppure 6 giorni + 1, oppure 5 con un’interruzione nel fine settimana.
Lo scopo della tesi è quello di valutare differenti modalità di conservazione delle sospensioni acquose di Vidaza® (25 mg/mL), al fine di incrementarne la stabilità chimico-fisica e microbiologica per un tempo superiore alle 22 ore, così da poter consentire la somministrazione di azacitidina per 7 giorni consecutivi.
Una maggiore stabilità della preparazione consentirebbe anche di ridurre gli scarti di produzione con una conseguente riduzione dei costi.
A tale scopo, la sospensione di Vidaza® in acqua p.p.i. refrigerata (2 °C-8 °C) è stata:
A. mantenuta nel flacone di vetro originario e posta in frigo a 2-8°C a riparo dalla luce (secondo RCP);
B. trasferita in una siringa di polipropilene e posta in frigo a 2-8°C a riparo dalla luce;
C. trasferita in una siringa di polipropilene posta in frigo a 2-8°C tra due cold accumulators a riparo dalla luce.
Sono stati analizzati diversi campioni di Vidaza® (50 μg/mL), conservati nelle tre differenti modalità (A, B e C), da 0 a 96 ore dalla preparazione, utilizzando il metodo di analisi HPLC indicato nel draft della monografia specifica della USP, lo stesso riportato nel certificato di Analisi di azacitidina reference standard fornito dalla ditta Merck.
Per valutare di averlo correttamente implementato, il metodo HPLC utilizzato è stato validato in accordo alle ICH.
A causa dell’instabilità in acqua di azacitidina, già al tempo zero si ha una perdita rispetto alla concentrazione teorica iniziale (25 mg/mL). Pertanto, per definire il limite di accettabilità della perdita di concentrazione di azacitidina rispetto al valore iniziale, non è stato considerato il classico 5% definito dalle ICH, ma è stata considerata la variazione della concentrazione di azacitidina che si registra in tre lotti di Vidaza® preparati e conservati fino a 22 ore secondo RCP.
Utilizzando le modalità B e C di conservazione, la perdita di concentrazione di azacitidina ha superato il limite definito solo dopo 48 ore. La minore perdita percentuale dal valore iniziale di concentrazione si è avuta usando la modalità C di conservazione.
Sono state eseguite una serie di analisi per valutare la stabilità chimico-fisica e microbiologica delle sospensioni di Vidaza® (25 mg/mL) conservate per 72 ore in siringa di polipropilene, posta in frigo a 2-8°C tra due cold accumulators a riparo dalla luce.
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