Riassunto analitico
L’acetilazione delle proteine istoniche è un’importante modifica post traduzionale che influisce sulla struttura della cromatina, regolando l’espressione genica. Tale modifica è un processo reversibile e dinamico, regolato da due classi di enzimi: l’istone acetiltransferasi (HAT) e l’istone deacetilasi (HDAC). Numerose evidenze sperimentali hanno dimostrato che attivatori della trascrizione possiedono un’attività istone-acetilasica; viceversa molti repressori presentano un’attività istone-deacetilasica. Numerosi studi attestano che un eccessivo livello di deacetilazione è correlabile all’insorgenza di tumori per la mancata espressione dei geni oncoregolatori. Inibitori dell’enzima HDAC trovano pertanto impiego nella terapia antitumorale. Recenti studi hanno inoltre dimostrato il potenziale terapeutico di questi inibitori anche per patologie diverse, quali morbo di Alzheimer, morbo di Huntington, Parkinson, atassia di Friedreich e infezioni da HIV. Al presente, si conoscono 18 isoforme di HDAC di cui 11 zinco dipendenti. La maggior parte degli inibitori di HDAC ad oggi sviluppati non sono in grado di discriminare tra le diverse isoforme dell’enzima. Un interesse crescente sta quindi assumendo la ricerca di inibitori selettivi, sia per una miglior comprensione del ruolo fisiologico dei diversi sottotipi che per una maggior specificità d’azione. Recentemente, mediante un approccio di virtual screening, è apparso in letteratura uno dei primi inibitori selettivi, l’acido 2-(piridin-3-il)tiazol-4-idrossamico, dotato di elevata potenza e selettività per HDAC6 (IC50 = 30 nM). Il mio progetto di tesi sperimentale ha riguardato la sintesi di acidi idrossamici quali potenziali inibitori del HDAC a partire da questo composto lead. A tal fine sono stati progettati e sintetizzati analoghi strutturali nei quali la porzione tiazolica è stata sostituita da un sistema eterociclico a struttura 1,3 diossolanica, benzodiossanica e 1,4-diossa-8-azaspiro[4,5]decanica allo scopo di valutare il ruolo di questa modifica su attività e selettività per le diverse isoforme di HDAC.
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