Riassunto analitico
Il glioblastoma multiforme (GBM) è il più frequente tumore maligno cerebrale nell’uomo, nonché il più difficoltoso da trattare. Trovare una terapia per questa patologia è di estrema importanza poiché le aspettative di vita dei pazienti dal momento della diagnosi sono molto brevi. La letalità di questa neoplasia è causata dalla sua aggressiva predisposizione a invadere il parenchima cerebrale a danno delle cellule sane. In questa tesi andremo a studiare le modulazioni biomeccaniche e i cambiamenti nella migrazione della linea cellulare U87MG in presenza di un nuovo derivato 2,3 benzodiazepinico denominato 1G.
La migrazione cellulare è un processo complesso e rigorosamente ordinato che coinvolge il mantenimento dell'omeostasi e della morfogenesi cellulare; inoltre è implicata nello sviluppo e nell’aggravamento di alcune malattie, come appunto il cancro e la sua metastatizzazione. La motilità delle cellule è una caratteristica intimamente correlata alla dinamica del citoscheletro, il quale subisce istantanei riarrangiamenti per consentire alla cellula di migrare nello spazio extracellulare. Il processo di migrazione inizia con la risposta della cellula ad uno stimolo chemiotattico, proveniente dal microambiente circostante. Tale stimolo induce la polarizzazione delle strutture citoscheletriche actiniche nel fronte cellulare che genera una protrusione citoplasmatica nella direzione del movimento. La successiva formazione di complessi di adesione, permette all’estroflessione neo-formata di interagire con il substrato. Dopodiché si verifica una de-adesione del retro della cellula e una concomitante contrazione per spingere in avanti il corpo cellulare, resa possibile dalle catene di miosina. Le U87MG se sottoposte a trattamento col composto preso in esame sembrano ridurre la loro capacità di movimento e, concentrazioni anche molto basse di questa molecola, inducono modificazioni morfologiche nelle cellule che ritraggono i loro prolungamenti e assumono una forma pressoché sferica più o meno adesa al substrato.
In questo lavoro di ricerca verrà confrontata l’attività del composto 1G con quella del farmaco d’elezione per la cura del glioblastoma (Temozolomide) e l’adiuvante Talampanel, verranno analizzate le alterazioni della motilità cellulare a diverse concentrazioni del composto (2,5-5-10-20 µM) e verranno valutate le variazioni citoplasmatiche di diverse proteine coinvolte nel riarrangiamento citoscheletrico alla base del movimento tra cui le proteine che formano i complessi di adesione focale (paxillina, FAK, p-FAK, vinculina, talina, tensina-2, α-actinina) e alcuni modulatori dei filamenti di actina (LIMK, p-LIMK, cofilina, p-cofilina, ROCK1).
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