Riassunto analitico
Per decenni, le ricerche nel campo della neurobiologia e psicofarmacologia della depressione si sono concentrate sullo studio delle monoamine, in particolare della serotonina (5-HT). Tuttavia anche con l’introduzione di farmaci antidepressivi che agiscono da inibitori selettivi del re-uptake della 5-HT, solo due terzi dei pazienti affetti da depressione maggiore presenta una remissione completa della sintomatologia. Un ruolo chiave nei processi che collegano l’infiammazione periferica e le alterazioni del SNC viene svolto dalla pathway della chinurenina che provoca la riduzione della disponibilità di triptofano, produzione di radicali dell'ossigeno e neurotossine. Circa il 99% del triptofano (TRP) viene metabolizzato dalla triptofano 2,3-diossigenasi in chinurenina (KYN) nel fegato. Oltre a ciò, durante fenomeni infiammatori, l'indoleamina 2,3-diossigenasi viene attivata nei tessuti extraepatici per convertire il TRP in KYN. La chinurenina da sola non è neuroattiva ma viene parzialmente idrossilata dalla chinurenina-3-monoossigenasi in 3-idrossichinurenina (3-HK) che viene trasformata dall’enzima chinureninasi in acido 3-idrossiantranilico (3-HAA). Dopo la produzione di 3-HAA, ci sono due possibili vie di degradazione: una procede con ossidazione di 3-HAA per formare ATP e acido picolinico, mentre l'altra via produce acido chinolinico che viene degradato in NAD. Viceversa, un percorso alternativo è la conversione di KYN in acido chinurenico da parte della chinurenina aminotransferasi. La via di degradazione del triptofano e lo shunt della chinurenina sono correlati a molteplici patologie psichiatriche, suggerendo che questo processo biochimico possa avere implicazioni di vasta portata e che possa diventare un nuovo target per strategie terapeutiche innovative.Vi sono ora prove certe che l’ambiente influenza la risposta agli SSRI. Nella pratica clinica,la terapia con SSRI risulta essere più efficace nei pazienti con una buona qualità di vita e una serie di studi preclinici ha identificato il ruolo dell’ambiente nel moderare in maniera chiave l’esito del trattamento con SSRI. Nell’animale da laboratorio, con l’espressione “arricchimento ambientale” (EE) ci si riferisce a una condizione di stabulazione dell’animale che aumenta gli stimoli fisici e sociali rispetto alle condizioni standard e che si è dimostrata in grado di modulare la plasticità ippocampale nei roditori.Nel mio lavoro di tesi abbiamo valutato l’effetto dell’esposizione per 4 settimane ad un ambiente arricchito sulla via delle chinurenine in topi maschi trattati con LPS(g/kg) sacrificati 24 ore dopo, rispetto ad animali stabulati in condizioni standard. È stato dimostrato che una somministrazione periferica di LPS alla dose di g g/kg nell’animale da laboratorio provoca un rilascio di citochine capace di indurre alterazioni endocrine, autonome e comportamentali che prende il nome di sickness behaviour. Sono stati misurati i livelli di espressione dei principali enzimi della via mediante Real-time PCR in ippocampo e i livelli dei metaboliti del triptofano nel plasma mediante HPLC-MS. Abbiamo rilevato un aumento dei livelli plasmatici di KYN e 3-HK in animali trattati con LPS e mantenuti in condizioni standard rispetto ai loro controlli che hanno ricevuto salina. L’effetto di LPS su 3-HK viene prevenuto quando gli animali vengono stabulati in ambiente arricchito. Inoltre, LPS, in animali allevati in condizioni standard, provoca in ippocampo un aumento significativo dell’espressione dell’enzima chinurenina aminotransferasi II. Tale upregulation negli animali mantenuti in ambiente arricchito tale effetto è ridotta. Abbiamo dimostrato che l’esposizione dell’animale ad un ambiente arricchito modula gli effetti di un’infiammazione sistemica sulla via delle chinurenine.
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