Riassunto analitico
L'incidenza globale del cancro è in aumento e, entro il prossimo decennio, questa malattia è destinata a diventare la principale causa di morte nel mondo. Le strategie per il trattamento dei tumori si concentreranno sempre più sulla progettazione e attuazione di terapie multi farmaco che abbiano come bersaglio biologico vie metaboliche specifiche per il cancro e complementari fra di loro. Tra i mezzi più diretti attraverso i quali questo approccio “multitarget” può essere perseguito vi è quello di individuare e usare come bersaglio fattori regolatori comuni a più vie.
I recenti progressi nella comprensione della biologia di Nek2 (“NIMA related kinase 2” chinasi di tipo 2 correlata a NIMA (Never In Mitosis A)) suggeriscono che questa chinasi rappresenti un potenziale bersaglio terapeutico essendo coinvolta in numerose vie regolatorie. La chinasi Nek2 è coinvolta nella regolazione del ciclo cellulare, in particolare è responsabile dell'avvio della separazione centrosomica nella fase G2/M del ciclo cellulare, promuovendo la scissione dei centrosomi duplicati all’inizio della mitosi attraverso la fosforilazione di alcune fondamentali proteine centriolari. Un’espressione alterata o una iperattivazione di Nek2 può portare a instabilità cromosomica (CIN) e aneuploidia, e quindi alla promozione e progressione del tumore. A questo proposito, la modulazione farmacologica di Nek2 con un singolo agente può influenzare diversi meccanismi importanti per la crescita, la sopravvivenza, la progressione e le metastasi del tumore. Inoltre, Nek2 è stata identificata come un fattore critico nell’aumento della resistenza ai farmaci, provocando un aumento dell’efflusso di farmaco mediato da ABC (ATP Binding Cassette).
Attraverso l’inibizione di Nek2 da parte di RNAi in modelli biologici, la chinasi è stata validata come possibile target terapeutico. Tali studi hanno dato lo spunto per lo sviluppo di piccole molecole selettive per Nek2, che possono servire come strumento per definire ulteriormente la biologia di Nek2 e per far progredire Nek2 come bersaglio terapeutico.
Lo sviluppo del primo inibitore di Nek2 si è basato sulla modifica di sunitinib, un inibitore pan-tirosinchinasico, ed ha portato all’ottenimento di un inibitore covalente e selettivo per la chinasi. Una prima serie di inibitori non covalenti di Nek2 è stata ottenuta mediante modificazioni di un derivato pirazinico individuato attraverso uno screening ad alta efficienza (HTS). Un’altra serie è stata realizzata partendo da un inibitore della serina/treonina proteina chinasi Plk1; modificando i sostituenti sul residuo benzimidazolico si sono ottenuti composti con maggiore selettività per Nek2. Combinando queste strutture di base di tipo pirazina e benzimidazolo si è ottenuto un composto ibrido che è risultato essere un inibitore selettivo per Nek2. In un nuovo approccio di tipo ortogonale per identificare inibitori di Nek2, inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), come pelitinib e neratinib, sono risultati avere attività sulla chinasi Nek2. L’inibizione simultanea di Nek2 e EGFR agisce in modo sinergico aumentando l’efficacia nei tumori promossi da Nek2/EGFR.
Queste piccole molecole in grado di inibire Nek2 possono essere utilizzati per definire ulteriormente la biologia di Nek2 e per valutare Nek2 come un obiettivo terapeutico realistico.
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