Riassunto analitico
Il glioblastoma è la variante più comune e più maligna dell’ampio spettro dei tumori celebrali gliali intrinseci, con una biologia complessa e una prognosi infausta. Il glioma più maligno è il glioblastoma (GBM, WHO grado IV), con una sopravvivenza media di soli 15 mesi dopo la diagnosi. Il trattamento principale dei pazienti con GBM è quello di rimuovere la massa tumorale, quindi resezione chirurgica, ma è sempre affiancata da una chemioterapia/radioterapia. La terapia attualmente utilizzata per il GBM è con Temozolomide, ma spesso si instaurano meccanismi di resistenza, oltre agli effetti tossici del farmaco.
Questa ricerca si è focalizzata su diverse vie di segnalazione (WNT/β-catenina, HIPPO, AVIL), con maggiore attenzione su “HIPPO”. Hippo è una via di segnalazione ben conservata e coinvolta nello sviluppo e nella rigenerazione dei tessuti che controlla le dimensioni degli organi. Le chinasi di questa via vanno a regolare negativamente i 2 cofattori protagonisti della ricerca: YAP e TAZ. YAP e TAZ risultavo attivi nella loro forma non fosforilata, e vengono traslocati nel nucleo dove si legano alla famiglia dei fattori di trascrizione TEAD, provocando la comparsa di segni distintivi del cancro come l’induzione della segnalazione proliferativa, l’attivazione della resistenza terapeutica e l’evasione della morte cellulare e metastasi.
L’analisi molecolare tramite tecniche immunologiche (western blot), su diverse linee cellulari di glioblastoma, hanno evidenziato che il composto 1G, è stato in grado di diminuire la forma attiva di YAP/TAZ in modo tempo dipendente e di mantenere inalterata la forma fosforilata delle proteine (forma inattiva). La via WNT/b-catenina, invece, non ha mostrato nessuna variazione in seguito al trattamento con 1G. questi risultati, sebbene preliminare, suggeriscono una possibile interazione tra 1G e questa pathway e spiegare, parzialmente, il meccanismo d’azione di questo derivato 2,3-benzodiazepinico.
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