Riassunto analitico
A partire dall’inizio del’900, gli effetti metabolici del digiuno sono stati riprodotti attraverso la dieta chetogenica (DC) ottenendo importanti benefici nel controllo delle crisi epilettiche farmacoresistenti (FR). La DC è un protocollo dietetico normocalorico e normoproteico, caratterizzato da un contenuto lipidico pari al 90% dell’apporto calorico giornaliero; i carboidrati sono fortemente ridotti in modo variabile e personalizzata tra il 2% ed il 5 % dell’importo calorico. I pasti devono essere calcolati nel rispetto di un rapporto preciso fra i macronutrienti, per raggiungere uno specifico livel-lo di chetosi e di glicemia. Non è ancora chiaro come la DC sia in grado di ridurre o eliminare le crisi epilettiche nei pazienti FR ma, tra i possibili meccanismi, gli ormoni peptidici regolatori del me-tabolismo potrebbero esserne coinvolti: durante il digiuno fisiologico, o in patologie come l’anoressia o la cachessia, si verificano ampie variazioni nel livello circolante di ormoni peptidici come la ghrelina, la quale è coinvolta nella modulazione del bilancio energetico e nella secrezione dell'ormone della crescita. È interessante notare che questo ormone presenta proprietà anti-convulsivanti, in quanto si è stato dimostrato in grado di contrastare le convulsioni indotte con di-verse modalità, ad esempio utilizzando pilocarpina, acido cainico, petilenetetrazolo, penicillina e scariche elettriche. Dopo la sua secrezione, la ghrelina può essere convertita a deacil-ghrelina (DAG), anch’essa in grado di contrastare le crisi indotte da proconvulsivanti. Questi peptidi intera-giscono con il recettore secretagogo dell'ormone della crescita del tipo 1a (GHS-R1a), come ago-nisti nel caso della ghrelina, o come antagonisti nel caso di DAG. Questo studio è stato basato sull’ipotesi che la DC, mimando il digiuno, possa influenzare la sintesi, la secrezione e il destino me-tabolico della ghrelina e di DAG, nell’ipotesi che la modulazione dell’attività di GHS-R1a possa da mediatrice degli effetti terapeutici della DC. Gli obiettivi di questa ricerca sono stati: 1) valutare se i pazienti trattati con DC presentassero livelli plasmatici alterati della ghrelina e di DAG; 2) correlare gli effetti della DC con l'alterazione di questi peptidi. Per conseguire questi obiettivi, abbiamo ar-ruolato pazienti di età compresa tra i 2 e 16 anni, dividendoli in 3 coorti: 1) una coorte di controllo costituita da pazienti non epilettici; 2) pazienti affetti da epilessia sensibile al trattamento farmaco-logico anti-epilettico (AEDs, antiepileptic drugs); 3) pazienti con epilessia farmacoresistente candi-dabili al trattamento con DC. Dati sulla frequenza delle crisi epilettiche, EEG, livelli di glicemia e chetonemia plasmatica sono stati ottenuti prima e durante il trattamento con DC; non sono state apportate modifiche ai dosaggi terapeutici degli AEDs dei pazienti. Sono stati effettuati dosaggi immunoenzimatici di ghrelina e DAG mediante la raccolta di 3 ml di plasma, prima e durante lo studio, utilizzando uno specifico bloccante enzimatico per prevenire la degradazione degli ormoni. Nei pazienti trattati con la DC, è stata osservata una significativa riduzione dei livelli di ghrelina. E’ stato interessante notare, invece, come nei pazienti affetti da epilessia sensibile ai farmaci, vi sia un stato un aumento dei livelli di ghrelina e DAG. Inoltre, i cambiamenti nei livelli di ghrelina sono stati accompagnati da una crescita staturale più accentuata. Questi risultati suggeriscono che la ghre-lina sia notevolmente alterata nei pazienti trattati per disturbi epilettici e che importanti funzioni biologiche regolate dalla ghrelina possono essere modificate in conseguenza dell’alterazione di tale ormone.
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Abstract
Since the beginning of the 1900s the metabolic effects of starvation have been recreated through the ketogenic diet (KD), with important benefits in the control of seizures in cases of pharmacoresistant epilepsy (PR). The KD is a normocaloric and normoproteic diet characterized by 90% of the daily energy intake supplied by lipids. In this protocol, carbohydrates are markedly reduced to a personalized percentage that varies between 2% and 5% of the total energy intake. Meals must be calculated by respecting lipids and proteins+carbohydrates ratio to achieve a specific level of ketosis and glycaemia. It is not clear how the KD could modify and / or eliminate seizures in PR patients but, among the possible mechanisms, peptides related to the control of metabolism may be involved. Indeed, during physiological fasting, or in pathological conditions such as anorexia or cachexia, major changes in the level of hormones occur, as in the case of ghrelin, a peptide hormone involved in modulating energy balance and growth hormone secretion. Interestingly, ghrelin has been proposed to be an anticonvulsant as it antagonized seizures induced by several approaches, including pilocarpine, kainic acid, petylenetetrazole, penicillin and electroshocks. After its secretion, ghrelin can be converted to des-acyl ghrelin (DAG), which is also able to counteract seizures induced by convulsant treatment. These peptides interact with the growth hormone secretagogue receptor R1a (GHS-R1a), producing agonistic effects, in the case of ghrelin, or antagonistic effects, in the case of DAG. This investigation was based on the hypothesis that the KD, by mimicking fasting, could affect synthesis, secretion and fate of ghrelin and DAG, thus strengthening the assumption that modulation of GHS-R1a activity may be involved in the therapeutic effects of the KD. The aims of our research were twofold: 1) to evaluate if patients treated with KD may present different plasma levels of ghrelin and DAG and 2) to correlate the effects of KD with the alteration in these peptide levels. To achieve these objectives, we enrolled patients aged between 2 and 16 years, which were divided into 3 cohorts: 1) a control group consisting of non-epileptic patients; 2) patients affected by epilepsy and responding to anti-epileptic drugs (AEDs) in a satisfactory manner; 3) patients with drug-resistant epilepsy eligible for treatment with the KD. Data on the frequency of seizures, EEG, blood glucose and ketone levels were gathered before and during treatment with the KD, and no changes were made to patients’ pharmacological treatment. Ghrelin and DAG immunoassays were performed by collecting 3 ml of plasma, before and during the KD. Hormone degradation was prevent using effective enzyme blockers. In patients treated with the KD, a significant reduction in ghrelin levels was observed. Interestingly, patients affected by epilepsy responsive to AEDs presented increased ghrelin and DAG levels. In this last group, the changes in ghrelin levels were accompanied by a more pronounced growth. These findings suggest that ghrelin is highly dysregulated in patients treated for epileptic disorders, and that several biological functions could be modified in consequence of ghrelin alterations.
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