Riassunto analitico
La Food and Drug Administration, il 23 dicembre 2016, ha approvato il farmaco Spinraza® (Nusinersen), per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale in bambini e aduti. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso con legame internucleotidico di tipo fosforotioato e 2'-O-metossietil-sostituito progettato specificatamente per alterare lo splicing del pre-mRNA di SMN2 e aumentare così la quantità di proteina di sopravvivenza del motoneurone (SMN) funzionale. L’atrofia muscolare spinale, una malattia progressiva dei motoneuroni, è la più comune causa genetica di mortalità infantile, con un'incidenza di circa uno su 11 000 nati vivi. Circa il 60% dei pazienti con atrofia muscolare spinale nascono con la forma grave, tipo I ad insorgenza infantile, sviluppano una profonda debolezza degli arti e del tronco prima dei 6 mesi di età, e non riescono a rotolare o a sedersi indipendentemente. Vi è un’elevata incidenza di malattia con sostanziale morbosità e mortalità da disfagia, ritardo della crescita, ipoventilazione, scarsa liberazione delle vie aeree a causa di tosse debole e infezioni delle basse vie respiratorie. Delezioni o mutazioni nel gene Survival Motor Neuron 1 (SMN1) causano l'atrofia muscolare spinale. L'assenza del gene SMN1 provoca dipendenza da un gene quasi identico, SMN2, che differisce da SMN1 per 11 nucleotidi. Questo gene di backup SMN2 ha una sostituzione di C con T a livello di un sito di splicing dell’enhancer dell'esone che regola l’inclusione dell’esone 7. Meno del 25% dei trascritti SMN2 contengono l’esone 7 e sono in grado di produrre proteina SMN di lunghezza completa. Spinraza® viene somministrato per via intratecale, direttamente nel liquido cerebrospinale (CSF) intorno al midollo spinale, dove i motoneuroni degenerano. Gli effetti collaterali comprendono infezioni delle vie respiratorie inferiori e superiori e costipazione; potrebbe provocare un abbassamento delle piastrine nel sangue e tossicità renale, mentre la tossicità per il SN è stata osservata solo in studio condotti su animali. L'efficacia di Spinraza® è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco, controllato in pazienti affetti da SMA ad insorgenza infantile sintomatici (studio clinico ENDEAR) ed è stata sostenuta da studi clinici in aperto condotti in pazienti SMA presintomatici e sintomatici (Cherish, Nurture e Shine). Endear ha riscontrato una riduzione del 47% del rischio di morte o di ventilazione assistita permanente e nel 40% dei pazienti trattati, un marcato miglioramento su alcuni aspetti fondamentali del movimento, come la capacità di sedersi, di calciare in posizione supina, di stare in piedi, camminare e il controllo della testa. Spinraza® è stato originariamente sviluppato da Ionis Pharmaceuticals, Biogen ha esercitato nel luglio del 2016 l’opzione di licenza. Nel corso dello sviluppo del farmaco, Ionis e Biogen sono riuscite a garantire la designazione Fast Track, la revisione prioritaria, e la designazione di farmaco orfano da parte della FDA, che prevede incentivi alle aziende farmaceutiche per lo sviluppo di terapie per le malattie rare e orfane come la SMA. L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha convalidato la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio per Spinraza® come trattamento per la SMA nel mese di ottobre 2016, così come lo status di valutazione accelerata dal Comitato dell’EMA per i medicinali per uso umano (CHMP). Biogen ha inoltre presentato richieste di autorizzazione in Giappone, Canada e Australia e avvierà ulteriori richieste in altri paesi nel 2017.
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