Riassunto analitico
TTP (tristetraprolina) è una proteina appartenente alla famiglia TIS11 insieme a TIS11b/ZFP36L1 e TIS11d/ZFP36L2. I membri della famiglia TTP promuovono la degradazione degli mRNA bersaglio legando sequenze ricche in adenina ed uridina (ARE II) presenti nella loro regione 3' non tradotta (3'UTR). Tra i bersagli di tali proteine vi sono diverse citochine infiammatorie e, tra esse, IL8, IL6, IL17, IL23 e TNFα, la cui espressione deregolata è legata all'insorgenza della psoriasi.
Abbiamo studiato l'espressione di TTP nei cheratinociti e nei fibroblasti provenienti da individui sani o affetti da psoriasi, osservando che TTP è espressa in misura minore nel fenotipo psoriasico rispetto al corrispettivo sano. Questo ci ha permesso di ipotizzare un suo possibile ruolo nell'insorgenza della patologia.
Nei cheratinociti e nei fibroblasti di pazienti psoriasici è attivo il complesso proteico denominato inflammasoma che, grazie all'attivazione della caspasi-1, determina il processamento e la secrezione di IL1β, una citochina in grado di attivare cellule immunitarie inducenti una risposta infiammatoria. Osservando che l’over-espressione di TTP correla con una minore espressione di NLRP3, di IL-1β e di procaspasi-1, tre principali costituenti dell’inflammasoma, abbiamo potuto evidenziare una correlazione inversa tra TTP e l’inflammasoma.
Sulla base di queste evidenze e del fatto che il messaggero di NLRP3 è caratterizzato da sequenze AREII nel 3'UTR, abbiamo ipotizzato che NLRP3 fosse un bersaglio di TTP coinvolto nella psoriasi. Questa ipotesi è stata successivamente dimostrata mediante un saggio luciferasico. I risultati ottenuti suggeriscono che nella psoriasi la down-regolazione di TTP potrebbe determinare un aumento dell'espressione di NLRP3, con conseguente attivazione dell’inflammasoma.
Un ultimo aspetto oggetto del nostro studio è l’indagine su un ipotetico meccanismo di regolazione epigenetico di TTP nella psoriasi. Infatti, attraverso il trattamento di fibroblasti psoriasici con la 5-azacitidina, abbiamo osservato che l'inibizione della metilazione sulle isole CpG del promotore di TTP porta al ripristino della sua espressione.
In conclusione possiamo affermare che TTP concorre alla determinazione della psoriasi e, in particolare, la metilazione del suo promotore potrebbe essere alla base della sua diminuita espressione e quindi della mancata destabilizzazione dei suoi bersagli proinfiammatori (NLRP3 e IL-1β tra gli altri), cronicizzando lo stato infiammatorio tipico della patologia. Le caratteristiche della psoriasi e il ruolo della famiglia genica TIS11/TTP suggeriscono l'ipotesi che TTP possa essere un bersaglio per lo sviluppo di nuove terapie.
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