Riassunto analitico
Il cancro è una malattia multifattoriale con una incidenza in continuo aumento che rappresenta tuttora la seconda causa di morte nel mondo. I principali attori coinvolti nel suo sviluppo non sono ancora del tutto conosciuti ma grazie alla ricerca scientifica i target contro i quali però può essere esercitata un’azione offensiva risultano numerosi. Le terapie attuali tuttavia risultano insufficienti nel combattere la multiformità della malattia, soprattutto nel momento in cui si assiste al fenomeno delle resistenze. La sintesi di nuove molecole rappresenta quindi uno strumento utile nella realizzazione di tale proposito. In questo contesto, bisogna considerare che molecole di origine naturale, come la combretastatina A-4 e il resveratrolo, tra le loro proprietà, posseggono attività anti-proliferative, anche nei confronti di quei tumori caratterizzati da resistenza alla terapia farmacologica (multidrug resistance). Infatti, gli analoghi della combretastatina A-4 mostrano attività anti-angiogenetiche e pro-apoptotiche, attraverso l’inibizione della polimerizzazione della tubulina; invece, l’attività anti-ossidante e anti-proliferativa degli analoghi del resveratrolo sembra manifestarsi attraverso diversi meccanismi, quali l’inibizione dell’NF-κB e la riduzione dell’espressione della proteina KRas. Il presente lavoro di tesi sperimentale di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche è stato condotto presso l’Università di Barcellona nel laboratorio di Chimica Farmaceutica della Facoltà di Farmacia, nell’ambito del programma Erasmus+. Lo scopo è stato quello di ottenere tre composti 2,3-disostituiti malimmidici analoghi della combretastatina A-4 e un composto analogo del resveratrolo presentante configurazione trans stilbenica, attraverso processi sintetici multistep, partendo da reattivi commerciali. Le strategie hanno subito un’ottimizzazione nel corso dello studio con il fine di migliorare la resa e limitare le perdite di prodotto; per ciascun intermedio di rilevanza e prodotto finale è stata eseguita un’analisi in termini di punto di fusione, spettrometria di massa (MS), spettroscopia infrarossa (IR) e di risonanza magnetica nucleare del carbonio e dell’idrogeno (NMR) (1H NMR, 13C NMR). I composti ottenuti saranno inviati per i saggi biologici ai laboratori della Eli-Lilly (Indianapolis, USA) per valutare le loro proprietà biologiche e per studiare il meccanismo d’azione attraverso il quale esse producono l’attività anti-proliferativa. Le differenti strategie sintetiche e le condizioni di reazione sviluppate in questo studio rappresentano un’importante punto di partenza per la progettazione di altre molecole strutturalmente simili, al fine di ottenere derivati dotati di migliori caratteristiche e selettività nei confronti del target.
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Abstract
Cancer is a multifactorial disease with a constantly growing incidence and it represents the second major cause of death in the world. The key players involved in its development are not well known and, thanks to scientific research, several targets can be found against which an offensive action can be exercised. However, the current treatments do not appear sufficient to fight the considerable disease variations, especially when drug resistance occurs. The synthesis of novel molecules represents a useful tool in the realization of this purpose. In this context, is necessary to consider that natural molecules, such as combretastatin A-4 and resveratrol, are characterized, among their properties, by recognized anti-proliferative properties, also against tumors that show resistance against drug therapy (multidrug resistance). Indeed, anti-angiogenesis and pro-apoptotic activities of combretastatin A-4 analogues mainly occur by means of the inhibition of tubulin polymerization; however, the anti-proliferative and anti-oxidant activities of resveratrol analogues manifest by different mechanisms such as the inhibition of NF-kB pathway and by downregulating KRas expression. This final experimental project of five year Singlecycle Degree Course in Pharmaceutical Chemistry and Technology was carried out at the University of Barcelona, in the laboratory of Pharmaceutical Chemistry of the Faculty of Pharmacy, in the ambit of the Erasmus+ program. The purpose was to obtain three new 2,3-disubstituted maleimides compounds related to combretastatin A-4 and one resveratrol related analogue presenting trans stilbene configuration through multistep synthetic approaches from commercial starting material. During the research the strategies have evolved considerably in order to improve the yield and to limit the loss of product; each relevant intermediate and final product was characterized by spectroscopic techniques, including infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry (MS), and nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) (1H NMR, 13C NMR). The obtained compounds will be submitted to the Eli-Lilly Laboratories (Indianapolis, USA) for biological testing to evaluate their biological properties and to study the mechanism of action involved in the anti-proliferative activity. The different synthetic strategies and reaction conditions developed in this project represent an important starting point for the design of other structurally related molecules, in order to obtain derivatives with improved features and selectivity against the target.
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