Riassunto analitico
La malattia renale cronica costituisce un importante problema di salute pubblica, con una prevalenza stimata attorno al 10-13%. Il rischio principale è l’evoluzione verso ESRD, che in Europa si presenta con un’incidenza di 132 casi pmp. Le cause principali sono la nefropatia diabetica (19%), le glomerulonefriti (17%) e la nefropatia ipertensiva (16%), tuttavia, il 20% dei pazienti in trattamento sostitutivo presenta un’eziologia sconosciuta.
Le malattie genetiche renali rappresentano una delle principali cause in età pediatrica, e oltre il 15% dei casi di ESRD in età adulta. Un approccio genomico basato su nuove tecnologie di sequenziamento, come il sequenziamento massivo parallelo può contribuire in modo significativo al raggiungimento di una diagnosi eziologica, con una capacità diagnostica tra il 5-30%.
Riuscire a stabilire una diagnosi genetica, può portare ad importanti benefici, quali: definire in modo più preciso la prognosi, elaborare una strategia terapeutica personalizzata, evitare indagini diagnostiche invasive o individuare precocemente eventuali manifestazioni extra- renali; ma anche informare il paziente del rischio di ricorrenza familiare e delle possibili misure da mettere in atto per evitare la trasmissione della malattia nella progenie.
In quest’ottica, abbiamo deciso di svolgere uno studio retrospettivo per valutare quale fosse la sensibilità diagnostica del pannello NES per nefropatie genetiche renali e definire quale fosse il miglior approccio diagnostico. Per incrementare la coorte di pazienti e avere un dato statisticamente significativo, abbiamo creato un consorzio costituito da 5 centri, chiamato DECIDE.
Come obiettivo secondario ci siamo posti quello di fare una valutazione della correlazione genotipo-fenotipo.
Per ogni paziente sono stati raccolti dati clinici e genetici; ogni soggetto arruolato è stato classificato poi in base alla sua presentazione clinica in una delle seguenti categorie: ‘malattia cistica renale’, ‘glomerulopatia’, ‘CAKUT’, ‘tubulopatie’, ‘nefrocalcinosi/nefrolitiasi’, ‘fenotipo negativo’, ‘altro’. Le varianti genetiche identificate sono state classificate secondo le linee guida ACMG e sulla base di esse è stata calcolata la resa diagnostica del pannello NES. La correlazione genotipo-fenotipo è stata valutata tramite analisi di Kaplan-Meier.
In totale sono stati arruolati 630 pazienti, in 460 di questi avevamo a disposizione anche il dato clinico.
Il pannello NES ha consentito di identificare una variante patogenetica nel 35% dei casi. In particolare, abbiamo ottenuto una resa diagnostica elevata per i pazienti con malattia cistica renale e glomerulopatia, pari rispettivamente al 46% e 41%; mentre è risultata inferiore la capacità diagnostica per le altre classi di presentazione clinica.
I geni maggiormente coinvolti nelle diagnosi molecolare sono risultati PKD1, PKD2, COL4A3, COL4A4 e COL4A5. Per quanto riguarda la correlazione genotipo-fenotipo, la curva di Kaplan-Meier ha confermato una prognosi peggiore nei pazienti cistici con variante patogenetica; mentre non è stata osservata una correlazione significativa tra classe di varianti nei pazienti con glomerulopatia.
Anche se la resa diagnostica del pannello targhettato risulti limitata, abbiamo osservato che in soli 3 casi su 21 è stato possibile raggiungere una diagnosi utilizzando ulteriori indagini, come WES e CGH-array.
I risultati ottenuti, in linea con i dati presenti in letteratura, dimostrano la potenziale utilità del pannello NES nella diagnosi delle malattie genetiche renali; soprattutto nei pazienti con un quadro di malattia cistica o glomerulopatia. Per poter aumentare la resa diagnostica e definire una diagnosi nei casi negativi, abbiamo creato un nuovo consorzio ‘ORIENTING’ volto all’analisi tramite WGS.
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