Riassunto analitico
Mowat–Wilson syndrome (MWS) (OMIM # 235730) is characterized by distinctive facial appearance in association with variable moderate-to-severe intellectual disability (ID), epilepsy, Hirschsprung disease (HSCR), and multiple con-genital anomalies, including genital anomalies (in particular hypospadias), congenital heart disease, agenesis of the corpus callosum, and eye defects. MWS is caused by deleterious de novo heterozygous variations in the ZEB2 gene. The majority of variants lead to haploinsufficiency through premature stop codons or large deletions.
MWS was first delineated in 1998. by Mowat et al. as a syndromic condition characterized by distinctive facial phenotype, ID, and Hirschsprung disease in four of six reported individuals. The causative genetic defect was mapped to chromosome 2q21-q23 based on cytogenetic deletions in two patients, and narrowed to heterozygous mutations of the ZEB2 gene by subsequent literature reports. In 2002 Zweier et al. further delineated the phenotype of MWS with or without HSCR, invariably characterized by ZEB2 gene defects, and proposed that the condition be named Mowat–Wilson syndrome. More than 300 patients have been reported so far.
We carried out a collaborative international study to further characterize and delineate the phenotype, natural history, and genotype–phenotype correlation of MWS.
We analyzed clinical data for 87 patients with a molecularly confirmed diagnosis of MWS, including 62 previously reported patients and 25 unpublished cases, and compared them with patients previously reported by other authors. We obtained these data through collaborations involving clin- icians from various countries. Such primary data have never been collated from a large cohort of affected individuals.
In this thesis we present a comprehensive study of MWS features underlining a highly consistent phenotype for the disease, its genotype–phenotype correlations, and the phenotypic and clinical evolution taking place with age. The purpose of the thesis is to assist clinicians to identify the disease and to provide them with updated care recommendations for patient management.
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Abstract
La sindrome di Mowat-Wilson (MWS) (OMIM # 235730) è caratterizzata da un aspetto facciale distintivo, associato alla disabilità intellettiva (da moderata a grave), epilessia, malattia di Hirschsprung (HSCR) e varie anomalie congenite, tra cui genitali (in particolare ipospadia), cardiopatie congenita, agenesia del corpo calloso e difetti dell'occhio. MWS è causato da de novo variazioni eterozigoti nel gene ZEB2. La maggior parte delle varianti porta ad una aploinsufficienza attraverso codoni di stop prematuri o grandi delezioni.
MWS è stato delineato per la prima volta nel 1998. da Mowat et al. come una condizione sindromica caratterizzata da fenotipo facciale distintivo, disabilità intelletiva e malattia di Hirschsprung in quattro su sei individui segnalati. Il difetto genetico causativo è stato mappato sul cromosoma 2q21-q23 sulla base di delezioni citogenetiche in due pazienti e ristretto a mutazioni eterozigoti del gene ZEB2 da successivi rapporti di letteratura. Nel 2002 Zweier et al. hanno ulteriormente delineato il fenotipo di MWS con o senza HSCR, invariabilmente caratterizzato da difetti del gene ZEB2, e hanno proposto che la condizione si chiamasse sindrome di Mowat-Wilson. Più di 300 pazienti sono stati segnalati finora.
Abbiamo condotto uno studio internazionale collaborativo per ulteriormente caratterizzare e delineare il fenotipo, la storia naturale e la correlazione genotipo-fenotipo di MWS.
Abbiamo analizzato i dati clinici dei 87 pazienti con una diagnosi confermata molecolarmente, di cui 62 pazienti erano precedentemente segnalati e 25 pazienti non pubblicati, e li abbiamo confrontati con pazienti precedentemente segnalati dagli altri autori. Abbiamo ottenuto questi dati attraverso collaborazioni che hanno coinvolto clinici di vari paesi. Tali dati non sono mai stati raccolti da una grande coorte di individui affetti.
In questa tesi si presenta uno studio completo delle caratteristiche di MWS sottolineando un fenotipo altamente coerente per la malattia, le sue correlazioni genotipo-fenotipo e l'evoluzione fenotipica e clinica che si verifica con l'età. Lo scopo della tesi è quello di aiutare i medici a identificare la malattia e fornire loro raccomandazioni di cura aggiornate per la gestione del paziente.
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