Riassunto analitico
L'ipercolesterolemia familiare FH è una malattia ereditaria autosomica dominante caratterizzata da elevati livelli di colesterolo lipoproteico a bassa densità e di conseguenza da un aumento del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). L'ipercolesterolemia familiare è relativamente comune, ma è spesso sottodiagnosticata e sottoposta a trattamento insufficiente. La FH è dovuta ad un difetto genetico che può riguardare principalmente 3 geni: o il recettore per le LDL, o APOB-100 o il gene PCSK9. La forma più diffusa è tuttavia dovuta a difetti del recettore per le LDL, il quale non riesce a catturare il colesterolo circolante che tende ad accumularsi. FH viene diagnosticato sia su criteri fenotipici e / o test genetici positivi. Uno stile di vita sano e il trattamento precoce con la massima dose di statine tollerata, sono i capisaldi della gestione di FH. Secondo le nuove linee guida i livelli di C-LDL sono:
• <2,5 mmol / L (<100mg/dl) nei pazienti adulti HeFH
• <1,8 mmol / L (<70 mg /dl) per gli adulti con CHD o altri importanti fattori di rischio o arteriosclerosi preclinica documentata.
• <1,8 mmol / L (<70 mg /dl) o almeno la riduzione del 50% nei pazienti HoFH.
Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), oltre allo stile di vita sano e consulenza dietetica, le priorità di trattamento sono la massima dose di statine, l'ezetimibe. Gli inibitori PCSK9 e l'aferesi delle lipoproteine possono essere offerti in pazienti resistenti al trattamento o intolleranti. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), l'intervento sullo stile di vita e la massima terapia con statine sono i pilastri del trattamento. Tuttavia in questi pazienti, anche con le dosi massime di statine, si registrano, solo riduzioni modeste dei livelli plasmatici di LDL-C. Pertanto è raccomandata LDL-aferesi, insieme con nuovi approcci terapeutici recentemente approvati: lomitapide e mipomersen (quest'ultimo non in Italia). A causa della grave sottodiagnosi e del sotto-trattamento di FH, c'è un urgente necessità mondiale di screening diagnostico insieme a trattamenti precoci e aggressivi. Nonostante la documentata efficacia delle statine, in numerosi pazienti, in particolare quelli caratterizzati da un alto rischio cardiovascolare, i livelli ottimali di LDL-C, sono difficilmente raggiungibili con questa classe di farmaci. L’osservazione che la proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) è in grado di regolare i livelli di LDL-C degradando i recettori per le LDL (LDLR) a livello epatico ha suggerito lo sviluppo di inibitori di questa proteina per il trattamento delle ipercolesterolemie. Diversi approcci sono stati fino ad ora proposti tra cui anticorpi monoclonali in grado di legare PCSK9 circolante e di bloccarne l’attività, piccole molecole in grado di interferire con la maturazione intracellulare di PCSK9 e silenziamento genico mediato da short interfering RNA (siRNA) o oligonucleotidi antisenso(ASO). Attualmente, aldilà della terapia genica per i pazienti HoFH; l’approccio più avanzato da un punto di vista clinico è rappresentato dagli anticorpi monoclonali, Evolocumab e Alirocumab, caratterizzati da un buon profilo di sicurezza, sono in grado di abbassare i livelli di LDL-C fino al 70% in mono-terapia ed in aggiunta alla terapia con statine.
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