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Le melanocortine sono peptidi endogeni appartenenti alla famiglia degli ormoni adrenocorticotropi/melanocita stimolanti (ACTH-MSH) . In condizioni di neurodegenerazione sperimentale, questi peptidi inducono neuroprotezione e neurogenesi, inoltre sono stati trovati bassi livelli di melanocortine in pazienti affetti da demenza simile al morbo di Alzheimer (AD). AD è una malattia cronica neurodegenerativa ed è la causa più comune di demenza tra gli anziani. Nella corteccia cerebrale e nell’ippocampo, la presenilina-1 (PS1) e la presenilina-2 (PS2) (membri del complesso delle γ-secretasi) insieme alle β-secretasi elaborano il precursore della proteina amilode (APP) che genera depositi fibrillari di β-amiloide extracellulare (placche Aβ). Queste caratteristiche lesioni innescano delle risposte eccitotossiche ed infiammatorie, che portano a disfunzione sinaptica, neurodegenerazione e apoptosi associate ad una marcata perdita neuronale. In AD, giocano un ruolo-chiave anche i radicali liberi, l’ossido nitrico (NO), il glutamato, diverse citochine, le MAPK chinasi (mitogen-activated protein kinases), i membri della famiglia Bcl-2 e le caspasi. Poiché queste vie fisiopatologiche sono comuni nei disturbi neurodegenerativi acuti e cronici, in questo studio abbiamo studiato il possibile ruolo neuroprotettivo delle melanocortine anche in una patologia neurodegenerativa cronica, l’AD, usando topi transgenici (3xTG-AD) di 12 settimane (all’inizio dello studio), con mutazioni genetiche umane in APPSwe, PS1M146V e tauP301L. I topi 3xTG-AD trattati intraperitonealmente (i.p.) con soluzione fisiologica hanno mostrato un danno nell’apprendimento e nella memoria spaziale (valutato alla 17 esima e alla 30 esima di età), associato (alla 30 esima settimana), nelle corteccia cerebrale e nell’ippocampo, ad un aumento della fosforilazione/livelli dei biomarcatori della cascata delle proteine tau/amiloide, della malondialdeide, dei nitriti, dei mediatori infiammatori ed apoptotici, dei depositi di amiloide e di una marcata perdita neuronale, rispetto agli animali wild-type. Il trattamento dei topi 3xTG-AD con un analogo sintetico delle melanocortine [Nle4,D-Phe7]α-ormone melanocita-stimolante (NDP-α-MSH), somministrato i.p. una volta al giorno (dalla 12esima settimana fino alla fine dello studio) ha ridotto, nella corteccia e nell’ippocampo attraverso l’attivazione dei recettori MC4 ,la fosforilazione/livelli di tutti i biomarcatori dell’AD precedentemente citati, e ha indotto una iper-espressione dell’attività sinaptica dipende dal gene Zif268, migliorando le funzioni cognitive, rispetto agli animali trattati con soluzione fisiologica. Quindi, i nostri dati mostrano, per la prima volta, che le melanocortine, attivando i recettori MC4 ,sono in grado di contrastare il progredire dell’AD sperimentale attraverso importanti meccanismi fisiopatologici dell’AD. Tutti questi effetti benefici possono essere dovuti ad un meccanismo fisiologico di auto-difesa ( indotto dalla trasduzione del segnale dei recettori MC4 ad opera di NDP) che agisce sulle vie fisiopatologiche dell’AD.
Questi risultati potrebbero avere una rilevanza clinica e dovrebbero incoraggiare ulteriori studi per valutare il potenziale valore terapeutico delle melanocortine in diverse fasce d’età, rappresentanti la progressione della neurodegenerazione dell’AD.

Melanocortins are endogenous peptides of the adrenocorticotropin/melanocyte-stimulating hormone (ACTH/MSH) group . These neuropeptides induce neuroprotection and neurogenesis in experimental acute neurodegenerative conditions, and low melanocortin levels have been found in occasional studies performed in Alzheimer's disease (AD)-type dementia patients. AD is a chronic neurodegenerative pathology and is the most common cause of dementia in the elderly. In cortex and hippocampus, presenilin-1 (PS1) and presenilin-2 (PS2) (members of the γ-secretase complex) and β-secretases process the amyloid precursor protein (APP) to generate extra-cellular β-amyloid (Aβ) fibrillar deposits (Aβ plaques) . These hallmark lesions trigger an excitotoxic and inflammatory response, leading to synaptic dysfunction, neurodegeneration and apoptotic death associated with marked neuronal loss. In AD, an important role is played also by free radicals, nitric oxide (NO), glutamate, several cytokines, mitogen-activated protein kinases (MAPK), Bcl-2 family members and caspases. Because several pathophysiological pathways are common to acute and chronic neurodegenerative disorders, here we investigated the possible neuroprotective role of melanocortins in a chronic neurodegenerative disease, AD, by using 12 week-old (at the start of the study) triple-transgenic (3xTg-AD) mice harboring human transgenes APPSwe, PS1M146V and tauP301L. Saline-treated 3xTg-AD mice showed an impairment in spatial learning and memory (assessed at 17 and 30 weeks of age), associated (at 30 weeks) with many brain changes such as cerebral cortex/hippocampus increased phosphorylation/level of biomarkers of the amyloid/tau cascade, malondialdehyde, nitrites, inflammatory and apoptotic mediators, as well as substantial amyloid deposit and marked neuronal loss, in comparison with wild-type animals. Treatment of 3xTg-AD mice, once daily until the end of the study, with the melanocortin analog [Nle4,D-Phe7]α-melanocyte-stimulating hormone (NDP-α-MSH) reduced, through an interaction with MC4 receptors, cerebral cortex/hippocampus phosphorylation/level of all above AD-related biomarkers, decreased amyloid deposit and neuronal loss, induced over-expression of the synaptic activity-dependent gene Zif268 and improved cognitive functions, relative to saline-treated 3xTg-AD mice. In conclusion, our data show for the first time that MC4 receptor-stimulating melanocortins are able to counteract the progression of experimental AD by targeting several AD-related pathophysiological mechanisms. These multiple beneficial effects might be due to a physiologically arranged self-defence machinery that is activated after the MC4 receptor-mediated signal transduction of NDP-α-MSH, and that targets multiple AD-related pathophysiological pathways. These findings could be of clinical relevance and should encourage further studies to assess the potential therapeutic value of melanocortins in different ages that reflect the progressive severity of AD.