Riassunto analitico
L’ipogonadismo ipogonadotropo centrale (CHH) è una malattia complessa, caratterizzata da uno sviluppo sessuale ritardato o assente, associata a bassi livelli di gonadotropine e steroidi sessuali, in assenza di anomalie anatomiche nell'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. CHH è una condizione patologica che frequentemente emerge in associazione a sovrappeso, sindrome metabolica e diabete. I meccanismi genetici comprendono mutazioni nucleotidiche in almeno diciotto geni che regolano la migrazione neuronale, la secrezione e l'attività di GnRH. Ad oggi, i meccanismi alla base di CHH, sia nelle forme ad esordio pre-puberale che adulta, rimangono ancora sconosciuti nella maggior parte dei casi. Lo scopo di questo progetto è stato quello di studiare e comprendere i meccanismi molecolari coinvolti nel CHH e di identificare nuovi marcatori genetici o clinici, cercando di prevedere l'esito dei vari regimi terapeutici dei pazienti affetti. A Modena, l'approccio sperimentale è stato principalmente rivolto a studi genetici riguardanti due geni candidati, scoperti in tempi recenti, come TAC3 e TACR3, allo scopo di identificare nuove mutazioni CHH correlate. In questo studio, sessantaquattro pazienti con CHH (con anosmia, iposmia o olfatto nella norma) sono stati arruolati e sottoposti a screening per i geni GnRH1, GnRH2, GnRHR, FGF8, KAL1, PROK2, PROKR2, FGFR1, TAC3 e TACR3. Cinque diverse varianti causative note e sei diversi polimorfismi di singolo nucleotide (SNP) sono stati identificati in cinque geni su dieci studiati. Quattro nuove mutazioni diverse, due delle quali probabilmente patogene, sono state scoperte nei geni TAC3, FGFR1 e PROKR2. Tutte le varianti identificate possono spiegare una piccola parte dei pazienti affetti indicando che altri geni sono coinvolti nell'insorgenza di CHH. Abbiamo confermato l’oligogenicità di questa patologia che, in associazione con fattori epigenetici e ambientali, determina un'ampia variabilità di fenotipi. Una percentuale elevata di pazienti affetti resta ancora da spiegare. Nuove indagini con nuove tecniche di biologia molecolare, in grado di identificare rapidamente nuovi loci candidati, come il sequenziamento massivo di nuova generazione (NGS), dovranno essere effettuate in futuro.
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Abstract
Central Hypogonadotropic Hypogonadism (CHH) is a complex disease characterized by delayed or absent sexual development associated with low gonadotropin and sex steroid levels in the absence of anatomical abnormalities in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. CHH is an emerging pathological condition frequently associated with overweight, metabolic syndrome and diabetes. The genetic mechanisms involve mutations in at least eighteen genes regulating GnRH neuronal migration, secretion and activity. To date, the mechanisms underlying CHH, both in pre-pubertal and adulthood onset forms, remain still unknown in most of the cases.
The aim of this project was to study and understand the molecular mechanisms involving in CHH and to identify new genetic or clinical markers, trying to predict the outcome of the various treatment regimens of CHH patients. In Modena, the experimental approach was mainly focused on genetic studies of two recent candidate genes, such as TAC3 and TACR3, to identify novel CHH related mutations.
In this study, sixty-four patients with CHH (with anosmia or hyposmia or normal sense of smell) were enrolled and screened for the genes GnRH1, GnRH2, GnRHR, FGF8, KAL1, PROK2, PROKR2, FGFR1, TAC3 and TACR3.
Five different causative known variants and six different single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified in five out of ten studied genes. Four new different mutations, two of which probably pathogenic, were discovered among the genes TAC3, FGFR1 and PROKR2.
All detected variants may explain a small proportion of the affected patients indicating that other genes are involved in the onset of CHH.
We confirmed the oligogenicity of this pathology that, in association with epigenetic and environmental factors, determines a wide phenotype variability.
A high proportion of affected patients still remains to be explained. New investigations with new molecular biology techniques, able to quickly identify new candidate loci, such as Next Generation sequencing (NGS), will be performed in the future.
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