• analisi-multivariata
• monitoraggio
• performance
• polvere-inalatoria
• reologia

Lo scopo di questa tesi è quello di sfruttare i vantaggi di un approccio chemiometrico, i.e. integrazione ed applicazione di tecniche di analisi multivariata dei dati, per rispondere a problemi o quesiti inerenti lo sviluppo del processo di produzione di un prodotto farmaceutico (scale-up farmaceutico). Il progetto è nell'ambito dell'"Apprendistato in Alta Formazione", cofinanziato dalla regione Emilia Romagna, e realizzato da Chiesi Farmaceutici S.p.A. in collaborazione con l’Università di Modena e Reggio Emilia.
Chiesi Farmaceutici è un’azienda orientata alla ricerca e allo sviluppo di prodotti farmaceutici innovativi in diverse aree terapeutiche, quali malattie respiratorie, cardiovascolari, muscolo-scheletriche e malattie rare. In particolare per i disturbi delle vie polmonari, Chiesi ha sviluppato tecnologie di somministrazione di prodotti e dispositivi in grado di assicurare un efficace distribuzione dei principi attivi nei polmoni. Questo studio verte sulle forme farmaceutiche quali le polveri inalatorie, in combinazione a dispositivi di inalazione (dry powder inhaler DPI).
La tesi si è sviluppata principalmente in due ambiti.
La prima parte di questo studio ha avuto come obiettivo quello di investigare le correlazioni tra le proprietà fisiche dei bulk di polvere e le performance dei test in-vitro eseguiti sui dispositivi inalatori, al fine di creare modelli per la predizione delle performance DPI. Campioni di polvere relativi a lotti di scale-up, ed aventi formulazione, parametri di processo e batch-size differenti, sono stati caratterizzati mediante test reologici, densità e particle size. I test di performance in-vitro sono stati effettuati mediante strumentazione DUSA (dosage unit sampling apparatus) ed NGI (next generation impactor). Le correlazioni tra proprietà reologiche e performance sono state individuate utilizzando Partial Least Square Regression (PLS). I parametri VIP (Variable Importance in Projection) sono stati implementati al fine di determinare il grado di influenza delle variabili reologiche nel modellare le variabili di perfomance. Particle size, densità e scorrevolezza sono risultate significative nel predire la dose emessa di polvere totale e di principio attivo corrispondente ad una erogazione del device. Le variabili reologiche riguardanti il grado di coesività della polvere sono risultate correlate alla quantità di principio attivo per formulazioni differenti.
Nella seconda parte della tesi, un approccio multivariato di process-monitoring è stato utilizzato per determinare l’impatto di parametri di processo, dimensione dei lotti (batch size), e caratteristiche delle materie prime (eccipienti e principio attivo) sulla qualità del prodotto finale (DPI). Campioni di polvere relativi a lotti di scale-up, aventi la stessa formulazione ma parametri di processo, batch-size e materiali differenti, sono stati caratterizzati analiticamente mediante test in-vitro di performance (DUSA e NGI). Le correlazioni tra le proprietà dei materiali, processo e performance sono state individuate mediante Partial Least Square Regression (PLS). Le differenze tra i campioni nello spazio delle performance sono state analizzate in termini di differenze tra i residui T2 dei campioni nello spazio dei materiali e del processo, allo scopo di evidenziare i contributi più significativi delle variabili X. I risultati hanno consentito di determinare i parametri più influenti in termini di performance nel passaggio di scala.
Nel complesso, la tesi ha evidenziato la fattibilità ed i vantaggi dell’analisi multivariata dei dati nel facilitare lo studio delle proprietà dei materiali e dei parametri di processo per una migliore comprensione e il miglioramento delle performance del prodotto.

The purpose of this PhD thesis is to exploit the advantages of a chemometrics approach, i.e. integration and application of multivariate data analysis techniques, to solve problems in the field of pharmaceutical scale-up. The project is in the framework of "Apprendistato in Alta Formazione" co funded by Emilia Romagna region, undertaken at Chiesi Farmaceutici in collaboration with the University of Modena and Reggio Emilia. Chiesi Farmaceutici is oriented towards research that develops innovative drug products in different therapeutic areas, such as respiratory diseases, primary care, neonatology and rare diseases. In particular, for pulmonary diseases Chiesi has developed drug delivery technologies and devices to ensure efficient active ingredient distribution in the lungs. This study focuses on inhalation dosage forms such as dry powder drugs, in combination with inhaler devices (dry powder inhalers DPI). The thesis is developed in two main parts. The first part of this study aims at investigating the correlations among the physical properties of bulk powders and the in-vitro performance of dry powder inhalers (DPI), in order to generate models for predicting the DPI performance. Samples of bulk powder, belonging to scale-up process batches having different formulations, process parameters and bulk sizes, were characterized by rheological, density and particle size tests. In vitro performance was evaluated by a dosage unit sampling apparatus (DUSA) and by the next generation impactor (NGI). Correlations between rheological, technological and performance properties were established using partial least square regression (PLS). The Variable importance in projection (VIP) parameters were used to rank the most influent rheological variables for modelling the drug product performance. Particle size, density and rate of flowability are significant for predicting the delivered dose of the API and the total quantity of powder related to each dose. Rehological variables, describing the degree of cohesiveness and the flow properties of powder, resulted correlated to the total amount of the active ingredient for different formulations. In the second part of the thesis, a multivariate process monitoring approach is evaluated to assess the impact of process parameters, batch size, and the characteristics of raw materials (excipients and active ingredient) on the quality of the final product (DPI). Samples of bulk powder, belonging to scale-up process batches having the same formulations, but different process parameters, bulk sizes and materials, were characterized by analytical in vitro test of performance (DUSA and NGI). Correlations between materials properties, process and performance were established using partial least square regression (PLS). Differences among samples in the performance domain-space were investigated in terms of differences between T2 residuals of the samples in the process and material domain-space, in order to point up the most significant contributes of the X variables. The results allowed rationalizing the most influential parameters in terms of performance when changing process scale. Overall, the thesis highlighted the feasibility and advantages of multivariate data analysis to aid focusing on the salient of material properties and process parameters for a better understanding and improving of product performance.